L’asthme allergique sévère est une pathologie inflammatoire chronique conséquence d’uneréponse inappropriée de l’organisme à un l’allergène. Cette pathologie, qui représente unproblème de santé publique, peut se caractériser par un infiltrat pulmonaire à neutrophiles,associé à un remodelage bronchique accentué, souvent résistant aux thérapeutiqueshabituelles (corticoïdes inhalés), et à une expression de cytokines de type Th17, menant à un profil Th2/Th17. Les cytokines Th17 comme l’IL-17 et l’IL-22 sont trouvées dans les expectorations induites de patients asthmatiques et ont des propriétés pro-inflammatoires dans le cas de l’asthme allergique. L’IL-22 est impliquée dans le recrutement de neutrophiles,dans le remodelage tissulaire et est connue pour être induite suite à l’infection par des pathogènes de l’enfance qui contribuent au développement et aux exacerbations de l’asthme.Ces pathogènes sont reconnus par un récepteur intracellulaire de l’immunité innée, NOD2,présent au niveau des cellules épithéliales et dendritiques. Ce récepteur est capable de reconnaitre un peptidoglycane, le muramyl dipeptide. Un effet synergique pourrait ainsi existerentre des éléments environnementaux que sont les allergènes et différents agents infectieuxaux quels nous sommes confrontés dans la petite enfance qui pourraient avoir un effet adjuvant sur la production d’IL-22. Pour répondre à cela, un modèle murin d’asthme chronique neutrophilique à l’allergène de chien a été développé au laboratoire, reproduisant l’asthme sévère d’endotype Th2/Th17. La première partie du projet a évalué les effets de la costimulation par NOD2 dans ce modèle chronique, en particulier le remodelage des voies aériennes et l’origine cellulaire de la production d’IL-22. Si l’hypothèse testée d’un effet adjuvant de NOD2 sur les paramètres de l’asthme sévère n’a pas été confirmée, la formation d’inductible Tissu Lymphoïde Associé aux Bronches (iBALT) dans ce modèle nous a faitpoursuivre la caractérisation phénotypique et mécanistique de la formation de ces follicules.Dans ce contexte, l’implication d’un facteur de transcription, exprimé par les cellules Th17 etessentiel à la production d’IL-22, l’Aryl hydrocarbon receptor (AhR) a été évalué. Dans notre modèle, un antagoniste de l’AhR inhibe certains paramètres de l’asthme sévère dont la production d’IL-22, mais à l’inverse, va augmenter la formation des iBALTs en diminuant légèrement la production d’IL-10. La seconde partie a pour but de déterminer le rôle de l’IL-22dans ce modèle chronique d’asthme expérimental à l’allergène de chien, par l’utilisation de souris déficientes en IL-22. Nous observons que l’absence d’IL-22 atténue certaines réponses associées à l’asthme dont, le recrutement de neutrophiles, l’hyperréactivité bronchique, les paramètres liés à la formation de iBALTs, mais ne modifie pas la réponse humorale. La dernière partie de ce projet, vise à identifier les cellules cibles impliquées dans les effets dépendant de l’IL-22, grâce à des souris déficientes en IL-22Ra1, une sous-unité du récepteur de l’IL-22 exprimé, notamment, sur les cellules épithéliales ou les cellules musculaires lisses/myofibroblastes. Les premiers résultats montrent un effet des deux types cellulaires surle recrutement cellulaire global, et des cellules musculaires lisses pour la résistance des voies aériennes et la réponse humorale.En conclusion, nos résultats indiquent que l’IL-22 est une cible de choix dans le cadre d’un traitement de l’asthme allergique sévère. L’ensemble de ce projet devrait permettre la mise en évidence de nouveaux mécanismes impliqués dans l’asthme sévère et ouvrir la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques pulmonaires locales, ciblant l’IL-22Ra1 et potentiellement le remodelage bronchique. Un des indicateurs de sévérité de l’asthme mais pour lequel aucun traitement n’est disponible en dehors de la thermoplastie.

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une hémopathie hétérogène. La stratification thérapeutique repose sur les anomalies cytogénétiques et moléculaires. Les rechutes, probablement liées aux cellules souches leucémiques (CSL) sont dans la majorité des cas difficiles à prédire. Mon travail de thèse a consisté en l’étude de deux marqueurs de mauvais pronostic, liés aux CSL :1/ ABCB1, membre de la famille des transporteurs ATP Binding Cassette, connu pour son implication dans la chimiorésistance et2/ CD81, une tétraspanine, pour laquelle nous avons démontré l’impact pronostique dans les LAM. Méthodes1/ ABCB1 : nous avons évalué la relation entre l’activité d’ABCB1 et les caractéristiques cliniques, ainsi que la réponse aux chimiothérapies dans une cohorte de 321 patients atteints de LAM. Nous avons exploré l’association entre l’activité d’ABCB1 et la chimiorésistance ex vivo, l’expression génique et évalué l’effet d’un inhibiteur d’ABCB1.2/ CD81 : l’élaboration de lignées cellulaires ayant une expression différentielle de CD81, soit par surexpression de l’ADNc ; soit par sous-expression via des shARN nous a permis d’étudier la chimiorésistance, la prolifération, l’adhésion, la migration et l’invasion cellulaires. Par microscopie confocale, nous avons étudié la morphologie cellulaire.Des souris NSG ont été injectées avec ces modèles pour étudier la prise de greffe, le homing et l’invasion tumorale.D’autre part, nous avons xénogreffé des cellules de patients (PDX) pour étudier l’association entre l’expression de CD81 sur les blastes et la prise de greffe.Résultats1/ L’activité d’ABCB1, observée dans 58% des LAM était associée à une moindre leucocytose, une plus forte expression de CD34, une absence de mutations FLT3-ITD ou NPM1 et à une moindre survie globale et sans événement. Néanmoins, l’activité ABCB1 n’aboutissait pas directement à une chimiorésistance aux anthracyclines ex vivo. La corrélation entre l’expression d’ABCB1 et celle des gènes de BAALC, CD34, CD200 et CD7, suggère que l’expression d’ABCB1 pourrait être un indicateur indirect des LAM de haut risque. De plus, l’expression d’ABCB1 était inversement corrélée à celle des gènes de cluster HOX et à CD33.2/ Dans les PDX, la prise de greffe était associée à une plus forte expression de CD81 et le temps de prise de greffe était corrélé négativement au niveau d’expression de CD81.Les PDX avec les lignées modifiées avaient une invasion tumorale augmentée lorsque CD81 était surexprimé.Aussi, une forte expression de CD81 induisait in vitro une plus forte 1) adhésion à la fibronectine et aux fibroblastes, 2) migration et 3) invasion tumorale dans une matrice de gel semi-liquide.En microscopie confocale, les cellules exprimant plus le CD81 avaient plus de lamellipodes, impliqués dans la migration cellulaire. La chimiorésistance à la daunorubicine était corrélée positivement à l’expression de CD81.Conclusions1/ Nous avons démontré l’impact pronostique de l’expression génique, protéique et de l’activité d’ABCB1. De plus, ABCB1 ne serait pas directement impliqué dans la chimiorésistance, son inhibition n’améliorant pas la survie des patients mais plutôt un reflet indirect des formes de LAM de haut risque. Enfin, les patients avec faible expression d’ABCB1 pourraient bénéficier d’un traitement anti-CD33 par gemtuzumab ozogamicin associé à la chimiothérapie conventionnelle.2/ Une forte expression de CD81 est associée à un moins bon pronostic chez les patients atteints de LAM et dans notre modèle PDX. L’expression de CD81 sur les blastes au diagnostic est associée à une prise de greffe chez les souris NSG, suggérant qu’il pourrait être un marqueur souche. A présent, nous testons un anticorps anti-CD81 comme traitement dans un modèle murin. Une forte expression de CD81 augmente les capacités d’adhésion, de migration et d’invasion, médiées par la formation de lamellipodes et nous nous intéressons à l’implication des voies de signalisation Rac-RhoGTPase.

L'accumulation neuronale de protéines tau hyperphosphorylées et agrégées (« pathologie tau ») est corrélée au déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer. Les mécanismes liant tau à la perte de mémoire demeurent néanmoins mal connus. Différentes données épidémiologiques et expérimentales suggèrent que la consommation régulière de caféine réduit le risque de développer la maladie d'Alzheimer ainsi que les lésions et déficits cognitifs associés. Les effets protecteurs de la caféine ont été attribués au blocage des récepteurs à l'adénosine A2A (A2ARs), qui sont retrouvés augmentés dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, en corrélation avec le développement de la pathologie tau et des déficits cognitifs. Ces observations suggèrent ainsi un lien entre la dysrégulation cérébrale des récepteurs A2A, le développement de la pathologie tau et des déficits de mémoire dans la maladie d'Alzheimer. De manière intéressante, les récepteurs A2A sont dérégulés à la fois au niveau neuronal mais aussi au sein des astrocytes, sans que l’impact respectif de ces changements sur l’évolution pathologique de la MA ne soit connu. Dans ce contexte, l’objet de ce travail de thèse est d'explorer la relation entre la dysrégulation des A2ARs, la pathologie tau et les troubles synaptiques/cognitifs associés, en reproduisant les dysrégulations neuronale et astrocytaire du récepteur dans un nouveau modèle transgénique de la maladie d'Alzheimer.Nous avons développé un modèle conditionnel (Tet-Off) permettant la surexpression du A2AR dans les neurones CaMKII+ ou dans les astrocytes GFAP+. Ce modèle a été croisé avec la lignée de souris THY-Tau22, qui développe progressivement une pathologie tau hippocampique associée à un déclin des fonctions mnésiques ainsi qu’à un développement de processus neuroinflammatoires et une perte synaptique. Dans les différents groupes expérimentaux, nous avons notamment évalué les conséquences de la surexpression neuronale ou astrocytaire des récepteurs sur le développement de la pathologie tau et les altérations fonctionnelles associées (apprentissage et mémoire). Ces travaux chez la souris s’accompagnent également d’investigations post-mortem chez des patients atteints de dégénérescences lobaires fronto-temporales présentant des agrégats de tau (FTLD-tau).Nos travaux démontrent d’une part une augmentation neuronale du récepteur A2AR dans le cortex temporal de patients atteints de FTLD-tau avec mutation du gène MAPT P301L, une tauopathie pure. D’autre part, la surexpression neuronale du A2AR chez les souris THY-Tau22, mimant les modifications observées chez les patients, conduit à une augmentation hippocampique de l'hyperphosphorylation de tau, associée à une perte des synapses glutamatergiques, en lien avec la production microgliale de protéines du complément C1q, conduisant à une aggravation des troubles de la mémoire. Parallèlement, nous montrons que la surexpression astrocytaire du A2AR exacerbe les altérations de mémoire spatiale des souris THY-Tau22, en lien avec une augmentation de la phosphorylation et de l'agrégation de tau ainsi que des processus neuroinflammatoires hippocampiques associés.L’ensemble de ces données suggèrent que la dysrégulation des A2ARs retrouvée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer mais aussi de FTLD-tau contribue au développement des troubles cognitifs, en favorisant l’émergence de la pathologie Tau ainsi que les pertes synaptiques associées, via des changements délétères de la communication neuro-gliale. Ces données suggèrent ainsi que le blocage des récepteurs adénosinergiques A2A est une option thérapeutique à envisager plus avant dans le contexte des tauopathies.

La variabilité du rythme cardiaque « Heart Rate Variability (HRV) » consiste en des fluctuations perpétuelles du rythme cardiaque autour de sa fréquence moyenne. L’analyse de l’HRV constitue un biomarqueur du fonctionnement du système nerveux autonome (SNA), par l’intermédiaire de ses effets sur le cœur. De nombreuses études ont montré qu’une diminution de l’HRV est associée à un pronostic péjoratif, notamment dans le post infarctus et dans l’insuffisance cardiaque (IC). Nous nous sommes proposés d’élargir le champ d’investigation de l’HRV à de nouveaux domaines d’application, qu'il s'agisse de pathologies cardiaque ou extra cardiaque. Nous avons ciblé des contextes pathologiques dans lesquels le SNA joue un rôle important : 1-Accidents sur la Voie Publique (AVP) et le risque de développement d’un syndrome de stress post traumatique (PTSD). 2-Effet de la douleur et de l’analgésie péridurale sur l’HRV maternelle au cours de l’accouchement. 3-Lien avec les polymorphismes génétique des récepteurs bêta adrénergiques (β;-AR) chez des patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche et implanté d’un défibrillateur automatique implantable (DAI) en prévention secondaire. L'analyse temporelle de l'HRV sur 24 heures est un facteur prédictif de survenue d'un PTSD et aussi de sa sévérité chez les victimes d'AVP. L'indice de variabilité est le meilleur paramètre prédictif de PTSD à 6 mois, avec une aire sous la courbe de 0.92 (IC 95% : 0.785; 1.046). Le seuil de 2.19% confère une sensibilité de 85,7 £ et une spécificité e 81.8 % pour prédire la survenue d'un PTSD. les valeurs prédictives positives et négatives sont de 75 % et 90 % respectivement. L'ANI, reflétant l'influence de la ventilation sur le rythme cardiaque, permet une mesure objective de la douleur chez les parturientes. Enfin, les patients ayant subi les substitutions Arg (pour Gly) en 16 et Gln (pour Glu) en 27 pour les récepteurs β2-AR, présentent une HRV plus faible que les patients ayant la forme sauvage du gène.

La pathologie Tau est une lésion commune à plus d’une vingtaine de maladies neurodégénératives, regroupées sous le terme de Tauopathies. Elle correspond à l’accumulation intracellulaire de matériel fibrillaire constitué de protéines Tau hyper- et anormalement phosphorylées. Dans la maladie d’Alzheimer (MA), démence la plus courante chez la personne âgée, la progression et la distribution topographique de ces agrégats évoluent au cours du temps et sont corrélés aux déficits cognitifs observés. A ce jour, les traitements sont principalement symptomatiques. Cependant, plusieurs stratégies thérapeutiques sont étudiées parmi lesquelles l’immunothérapie. Les travaux présentés dans cette thèse ont pour objectif d’étudier les effets de l’immunothérapie Tau, active et passive, dans un modèle transgénique murin mimant la pathologie Tau de type Alzheimer. Les souris THY-Tau22, surexpriment une isoforme de Tau humaine mutée sur deux sites et sous contrôle d’un promoteur neuronal. Ce modèle présente dès l’âge de trois mois des altérations progressives de l’apprentissage et de la mémoire en parallèle d’une accumulation de protéine Tau principalement au niveau hippocampique, sans perte neuronale majeure, ce qui lui confère les caractéristiques d’un stade précoce de MA. Au sein du modèle THY-Tau22, on retrouve la protéine Tau phosphorylée en Ser422, un épitope particulièrement pertinent pour l’immunothérapie. En effet, la pSer422 est un épitope de phosphorylation anormale unique, présent dans la plupart des Tauopathies. Dans ces travaux de thèse, nous montrons que la vaccination précoce contre la Ser422 phosphorylée de la protéine Tau peut prévenir l'altération de mémoire spatiale mesurée par le test du labyrinthe en Y. Cette diminution de l'atteinte cognitive est associée à une diminution de la phosphorylation anormale de Tau au niveau de l'hippocampe et à une réduction significative des espèces insolubles de Tau. Les résultats de cette vaccination nous ont amenés à générer un anticorps monoclonal dirigé contre la pSer422 (2H9) afin d’évaluer les effets de l’immunothérapie passive. Selon la même cinétique d’âge, nous avons injecté, chaque semaine, par voie intrapéritonéale, des souris THY-Tau22 avec 5mg/kg et 10mg/kg de 2H9 ou une solution saline. Cette approche prévient l’apparition de déficits de mémoire spatiale mesurée par les tests du labyrinthe en Y et de la piscine de Morris. Les analyses immunohistochimiques révèlent également une réduction des protéines Tau anormalement phosphorylées au niveau de l’hippocampe. Afin d’étudier les mécanismes sous-jacents à l’immunothérapie anti Tau, nous avons injecté des anticorps anti-phosphoTau par stéréotaxie au niveau de l’hippocampe de souris THY-Tau22. Nous montrons, qu’une fois au sein du cerveau, ils sont capables d’entrer dans les neurones contrairement au contrôle isotypique. Plusieurs études récentes d’immunothérapie, suggèrent une implication de la macroautophagie dans la dégradation médiée par les anticorps. Nous montrons que les anticorps internalisés dans les neurones colocalisent avec différents marqueurs de la voie lysosomiale (NPC1, Lamp2) confirmant l’hypothèse d’une dégradation par le lysosome. Cependant, la barrière hémato encéphalique étant très sélective, il est fort probable que les anticorps générés restent en périphérie. [...]

La Tarification à l’Activité (T2A) contraint les services d’urgences hospitalières à développer différentes stratégies d’'allocation efficiente des ressources. L'optimisation de la prise en charge est centrale à cette problématique et vise des coûts de production couverts par les revenus induits par la T2A. Aussi, l'objectif de la thèse est d’identifier l’apport d’un Système d’Aide à la Décision (SAD) basé sur les Systèmes Multi-Agents (SMA) utilisant une modélisation basée sur un algorithme d'ordonnancement des moyens de production des soins en trois phases (OR-3P). Cette modélisation formalise l'organisation de ces services autour de cinq types d'agents. L’Agent Ordonnanceur y chargé d’affecter les personnels de l’équipe médicale et de gérer les flux de patients. Il joue un rôle prépondérant dans la recherche d’optimisation. Les résultats obtenus de l’application simulée de l’OR-3P, montrent l’optimisation des délais d’attente et de passage global, une augmentation de la productivité et une indication qualitative du bon fonctionnement de la prise en charge. Ces résultats incitent à réaliser des expérimentations dans des établissements français.

Les méthodes actuelles d’analyse pour rechercher des xénobiotiques et/ou leurs métabolites dans les liquides biologiques peuvent dans certaines occasions manquer de sensibilité. Ainsi, il est souvent difficile de mettre en évidence les substances utilisées par des agresseurs pour commettre des actes délictuels sur leurs victimes (vols ou encore viols), parce que ces substances administrées en très faibles quantités ont généralement des demi-vies courtes, ou que les recherches de ces substances se font plusieurs jours après l’agression. De même dans le cadre de l’exposition aux polluants de l’environnement et particulièrement aux hydrocarbures aromatiques polycycliques, il est difficile de mettre en évidence l’importance de l’exposition de salariés ou encore de la population générale à ces composés. Dans le cadre de la soumission chimique, l’utilisation de la chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (MS / MS) permet d’obtenir une sensibilité suffisante notamment en mode MRM pour détecter des substances ou leurs métabolites dans les liquides biologiques de victimes. L’utilisation de la même technologie permet de rechercher les métabolites hydroxylés des hydrocarbures aromatiques polycycliques. Les objectifs du travail ont été de montrer l’applicabilité de la spectrométrie de masse dans deux domaines. Le premier se rapporte à la soumission chimique, domaine dans lequel après avoir rappelé, les définitions, la prévalence des cas de soumission chimique en Europe et dans les pays anglophones, la liste des substances psychoactives incriminées, les difficultés couramment rencontrées lors des investigations et les recommandations pour améliorer la détection des substances aux niveau des analyses toxicologiques, est rapporté un cas de soumission chimique par le diéthylamide de l'acide lysergique ou LSD, par mise en évidence de ce composé et de son métabolite principal par UPLC-MS/MS. Au cours du travail sur la mise en évidence des substances de la soumission chimique, nous avions préparé les extraits biologiques en mélangeant des extraits effectués à pH acide et alcalin et en ionisant les molécules en mode électrospray négatif et positif. Il est vite apparu que certaines molécules avaient une limite de détection trop élevée. Nous avons alors développé une méthode spécifique pour ces molécules afin d’améliorer leur détection. Le second domaine d’application a été la mise en évidence des métabolites hydroxylés des hydrocarbures aromatiques polycycliques. Dans un premiers temps, nous avons réalisé une revue générale de ces substances polluantes de l’environnement, puis nous avons validé par chromatographie liquide de haute performance couplée à la spectrométrie de masse une méthode qui permet d’identifier et de doser ces métabolites dans l’urine de sujets exposés ou non à ces HAP.

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la première cause de cécité chez les sujets âgés dans les pays industrialisés. Les questionnaires sur la qualité de vie suggèrent que les patients rencontrent des difficultés dans la recherche d’objets et dans leurs déplacements. En effet, les objets apparaissent rarement isolés dans leur environnement naturel. Ils apparaissent dans un contexte spatial qui peut les masquer en partie et le contraste d’une scène naturelle peut varier au cours de la journée. Nous étudions la capacité de reconnaissance des objets et des scènes naturelles chez les patients DMLA en utilisant des photographies de scènes naturelles. Nous nous sommes intéressés à la reconnaissance des scènes naturelles, puis à la capacité de discrimination figure/fond, à l’effet du contraste sur la reconnaissance des objets, et à la navigation spatiale dans un environnement virtuel. Nous avons comparé la performance de patients avec une DMLA à celle de sujets avec vision normale appariés en âge aux patients. Nos résultats montrent que les patients DMLA sont capables de catégoriser des scènes naturelle ou urbaine, et de discriminer une scène d’intérieur d’une scène extérieur avec un niveau de précision élevé, ce qui est en faveur des modèles centrés sur la scène. Ils détectent mieux un objet lorsque celui-ci était séparé du fond par un espace blanc et lorsque l’objet est présenté dans son contexte naturel que lorsqu’il est présenté sur un fond non structuré et non significatif ; ce qui indique que le fond est traité normalement en vision périphérique. Ils présentent plus de difficultés que les sujets avec vision normale pour détecter un objet dans une scène achromatique dont le contraste est réduit. Une étude sur la navigation spatiale met en évidence une compression de la représentation de l’espace: les sujets avec une DMLA sous-estiment plus la distance virtuelle que les sujets avec vision normale dans la tâche de navigation spatiale. Ces résultats peuvent avoir des applications pratiques dans la rééducation, dans la mise en page des textes et des magazines et dans l’agencement de l’environnement spatial des personnes âgés souffrant de DMLA afin d’améliorer la recherche d’objets, la mobilité et diminuer le risque de chute.

Malgré l’arsenal antifongique existant aujourd’hui, les mycoses superficielles sont en constante progression de par le monde et notamment dans le bassin caribéen. Nous nous sommes focalisés sur les pathologies qui posent, en Guadeloupe, de nombreux problèmes de résistance ou de rechute vis-à-vis des antifongiques actuels, à savoir : les dermatophyties, le Pityriasis versicolor (Malassezia sp.), les candidoses et les scytalidioses. Suite à ce constat, nous nous sommes tournés vers la flore guadeloupéenne où ont été sélectionnées dix plantes sur des critères ethnobotaniques, chimiotaxonomiques ou encore d’observations naturalistes avec un double objectif : trouver de nouveaux extraits antifongiques d’une part et, d’autre part, étudier leur composition et vérifier leur innocuité. Le screening antifongique in vitro des extraits c-hexane, EtOH et EtOH/eau (1:1, v/v) a été réalisé vis-à-vis de 4 dermatophytes, 1 Malassezia sp., 5 Candida spp. et 1 Scytalidium sp. Les extraits ont également été testés vis-à-vis d’un autre pathogène, Pneumocystis jirovecii responsable de la pneumocystose pulmonaire. Quatre plantes : Bursera simaruba, Cedrela odorata, Enterolobium cyclocarpum et Pluchea carolinensis ont été retenues afin de définir leurs cytotoxicités puis de procéder à l’isolement des composés responsables de leur activité antifongique par bioguidage. Cedrela odorata a montré une activité significative vis-à-vis de Pneumocystis jirovecii due en partie à la (+)-catéchine. Concernant les mycoses superficielles, Bursera simaruba et Cedrela odorata présentent une activité due à une synergie de composés non identifiés par bioguidage alors que Pluchea carolinensis et Enterolobium cyclocarpum doivent respectivement leurs activités à des flavonoïdes sulfatés et à des saponosides triterpéniques. Faisant suite à cette étude phytochimique et pharmacologique, la formulation des extraits sous forme de gels et vernis a été développée. Ainsi, cette étude permet d’apporter une réponse originale et efficace aux pathologies ciblées.

La dysplasie cérébelleuse est une anomalie du développement tissulaire intéressant principalement le cervelet et résultant en une anomalie focale ou diffuse de son architecture macroscopique et microscopique. Plusieurs travaux antérieurs ont bien documenté sa caractérisation morphologique à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Cependant, le retentissement de cette malformation, parfois associée à d'autres anomalies développementales du système nerveux central (SNC), sur le développement et le fonctionnement cognitifs est mal connu et peu documenté. Dans le but d'étudier les corrélations anatomo-fonctionnelles de cette pathologie constitutionnelle du cervelet, par le biais de l'approche des altérations neuropsychologiques, génétiques et, fonctionnelles associées, ainsi que par l'approche neuroanatomique, nous avons dirigé nos travaux dans quatre axes principaux et sur trois types de population distinctes. Le premier axe a concerné l'évaluation du profil neuropsychologique et du suivi chez dix enfants porteurs d'une dysplasie cérébelleuse isolée (DCI). Nous avons pu observer chez ces enfants une grande diversité de l'expression neuropsychologique de la DCI, depuis l'efficience normale jusqu'au retard mental sévère, sans corrélation avec le degré de dysplasie. D'autre part, au cours du suivi de ces enfants, nous avons observé une hétérogénéité d'évolution à caractère imprédictible, avec l'émergence des certaines fonctions dans l'axe du langage notamment. Le deuxième axe a porté sur l'investigation fonctionnelle du SNC par l'étude de la consommation cérébrale du fluorodeoxyglucose par Tomographie à émission de positons (TEP-FDG) chez six enfants porteurs d'une DCI. Les résultats ont montré, au sein du cervelet, un aspect normal dans les dysplasies mineures (limitées au vermis), un hypométabolisme des zones dysplasiques (corrélé à l'extension anatomique), et un isométabolisme au cortex dans les hétérotopies. Toutefois, ces anomalies de captation du glucose n'étaient pas corrélées au dysfonctionnement cognitif. Le troisième axe était d'approcher les corrélations génétiques, dans l'hypothèse d'un lien physiopathologique embryologique entre le cerveau et le cervelet, dans les dysplasies cérébelleuses associées (DCA) aux Lissencéphalies (cerveaux lisses). La caractérisation génétique relativement bien définie des Lissencéphalies nous a permis d'identifier des gènes de la migration neuronale et axonale (RELN et VLDRL) comme étant significativement associés aux dysplasies cérébelleuses, en dehors des dystrophies musculaires congénitales impliquant les gènes de la O-glycosylation. Le quatrième axe a été de rechercher chez des volontaires sains les marqueurs neuroanatomiques potentiels des altérations cognitives dans les dysplasies cérébelleuses, partant de l'hypothèse selon laquelle, une malformation isolée du cervelet induirait des anomalies anatomiques détectables en imagerie par tenseur de diffusion (DTI), sur les voies de projections cérébello-corticales, vraisemblablement impliquées dans la contribution du cervelet au développement et à l'exécution des fonctions supérieures. Ce travail nous a permis d'individualiser et de quantifier les projections cérébello-corticales préfrontales et pariétales chez tous les sujets sains.