Le mucus est un gel viscoélastique complexe. Il est essentiel au maintien de l’intégrité des muqueuses et de leurs fonctions. Sa fraction organique est représentée principalement par les mucines gélifiantes (GFM). Seuls les modèles animaux génétiquement modifiés par recombinaison permettent l’étude du rôle des GFM en conditions physiologiques ou pathologiques dans un système parfaitement intégré.Nous avons utilisé ce type de modèles de souris transgéniques pour : 1- préciser l’expression et la localisation respective des deux principales GFM des cavités nasales, Muc5ac et Muc5b, à partir de souris Muc5b-GFP et Muc5b -/- ; 2- étudier les conséquences d’une chimiothérapie d’induction sur la barrière intestinale iléale et évaluer le bénéfice d’un mucus renforcé dans ce contexte grâce à des souris Tg222.Nos résultats montrent : 1-qu’en condition physiologique, Muc5ac qui est préférentiellement fucosylée, est produite dans l’épithélium respiratoire, alors que Muc5b qui est préférentiellement sialylée, est produite par les glandes de Bowman dans l’épithélium olfactif; 2- qu’après une chimiothérapie, un mucus renforcé ne permet pas de réduire les dommages initiaux de l’épithélium iléal qui sont aggravés par la présence du microbiote, mais qu’ensuite c’est l’interaction entre ce microbiote et le mucus qui permet une meilleure régénération de cet épithélium.Ces résultats soulignent le rôle essentiel qu’a le mucus dans l’interaction entre le microbiote et l’épithélium des muqueuses. Ils offrent des perspectives intéressantes de recherche dans la compréhension de l’atteinte de l’olfaction et l’atteinte intestinale chez les patients qui reçoivent une chimiothérapie.

La mise en place d’études d’association pangénomiques (GWAS) a permis une avancée majeure pour l’identification de nouveaux facteurs de susceptibilité génétique de la maladie d’Alzheimer (MA). En revanche, ces analyses réalisées sans a priori ne permettent pas de déterminer le rôle de ces gènes dans le processus physiopathologique de la MA. Dans ce contexte, seule la réalisation d’analyses dites « analyses post-GWAS » peut préciser les mécanismes moléculaires impliquant ces gènes. Le laboratoire a donc entrepris d’identifier quels sont, parmi les facteurs génétiques caractérisés par les GWAS, ceux dont la variation d’expression module le métabolisme de l’APP. De plus, notre modèle nous a permis d’étudier l’implication potentielle des micro-ARNs (miRs) dans la dérégulation de ces gènes.Dans ce contexte, nous avons pu montrer que le miR-4504, qui est surexprimé dans le cerveau des patients atteints de la MA par rapport aux témoins, diminue l’expression du gène FERMT2, facteur de susceptibilité génétique de la MA. Nos résultats montrent que cette sous-expression serait dépendante de la présence d’un variant (rs7143400) localisé dans le 3’UTR de FERMT2 qui entraîne alors une modulation du métabolisme de l’APP et une augmentation de la sécrétion du peptide Aβ.Dans ce projet, j’ai pu montrer que les effets de FERMT2 sur ce métabolisme nécessitent son interaction directe avec l’APP. De plus, l’utilisation du modèle de culture primaire de neurones en chambres micro-fluidiques m’a permis d’étudier les fonctions neuronales du complexe FERMT2/APP. J’ai ainsi pu identifier que cette interaction FERMT2/APP participe à la régulation de la croissance axonale et à la synaptogenèse. Finalement, nos analyses de la potentialisation à long terme dans le cerveau de souris, pour lesquelles une sous-expression de FERMT2 a été induite, montrent une diminution de la plasticité synaptique ; mécanisme pouvant être à l’origine de l’effet délétère de la baisse d’expression de FERMT2 dans les neurones et dans le processus physiopathologique de la MA.En conclusion, l’ensemble de ces résultats suggère le rôle du facteur de risque FERMT2, régulé par la présence du variant fonctionnel rs7143400 et du miR-4504 dans le processus physiopathologique de la MA en conduisant à des altérations synaptiques de façon dépendante de l’expression d’APP. Ce travail permettrait, à terme, de mieux comprendre le processus physiopathologique conduisant à la MA et de caractériser de nouveaux mécanismes impliqués dans le fonctionnement synaptique.

Contexte : Les hémorragies intracérébrales spontanées (HIC) présentent une mortalité élevée et un pronostic fonctionnel sombre. Les survivants sont à haut risque d’évènements vasculaires majeurs mais les données concernant le pronostic au long terme des HIC sont limitées. L’objectif principal de ce travail était d’étudier le pronostic vasculaire cérébral et extra-cérébral au long cours.Méthodes : Nous avons inclus les patients de la cohorte prospective et observationnelle PITCH (Prognosis of Intra Cerebral Haemorrhage), qui a recruté de façon consécutive tous les patients admis au CHU de Lille pour une HIC spontanée entre 2004 et 2009.Nous avons étudié (i) l’incidence des évènements vasculaires majeurs, ischémiques ethémorragiques, ainsi que leurs facteurs prédictifs cliniques et neuroradiologiques ; (ii)la prévalence de la sidérose superficielle corticale (SSc) et les facteurs cliniques et radiologiques associés ; (iii) l’impact des micro hémorragies cérébrales sur le risque de récidive hémorragique.Résultats : Nous avons mis en évidence qu’il existait un risque élevé d’évènements vasculaires majeurs, cérébraux et extra-cérébraux, chez les patients ayant souffert d’une HIC. Au long cours, le risque d’évènements ischémiques dépasse le risque hémorragique, en particulier chez les patients avec une hémorragie profonde.Concernant le risque hémorragique cérébral, nous avons montré qu’au sein de notre cohorte, un patient sur cinq avait de la SSc sur l’IRM cérébrale réalisée à l’admission et que la présence de SSc est un facteur neuroradiologique prédictif majeur de récidive hémorragique, suggérant l’implication de l’angiopathie amyloïde cérébrale. Un nombre élevé de microhémorragies cérébrales est par ailleurs associé à un risque de récidive hémorragique plus importante.Conclusion : Les résultats de ce travail ont un impact clinique important, ils suggèrent l’indication d’un suivi au long cours et multidisciplinaire des patients ayant présenté une HIC. Ils apportent des informations nouvelles sur le risque extra-cérébral et sur les prédicteurs de récidive hémorragique.

Introduction : Les muscles paravertébraux interviennent en permanence dans les tâches de la vie quotidienne pour la stabilisation et la mobilisation du rachis. Cela nécessite la contribution du métabolisme aérobie musculaire. La lombalgie chronique est caractérisée par un haut niveau de fatigabilité et des sensations de douleur au regard des muscles paravertébraux, qui pourraient être en partie attribués à l’altération des réponses du métabolisme aérobie musculaire, tandis que la pratique d’activités physiques et sportives (APS) pourrait améliorer ces réponses Objectif : L’objectif général était de déterminer la spécificité des réponses du métabolisme aérobie des muscles paravertébraux chez des patients lombalgiques chroniques, avant et après un programme de restauration fonctionnelle, et chez différents athlètes en bonne santé. Méthode : Quatre études ont été menées. Chaque participant a effectué des exercices isocinétiques sous-maximaux d’extension du tronc pendant cinq minutes, afin d’évaluer les réponses du métabolisme aérobie des muscles paravertébraux à l’exercice. Des sujets lombalgiques chroniques ont été appariés et comparés à des sujets sains, puis suivis au cours d’un programme de restauration fonctionnelle, dont la principale composante était l’exercice physique. Des sujets jeunes et en bonne santé, sportifs et non sportifs, ont été comparés entre eux. Résultats/Conclusion : Chez les lombalgiques chroniques, le programme de restauration fonctionnel a permis une accélération des cinétiques de V̇O2, une augmentation de l’oxygénation musculaire, et une augmentation de l’efficience mécanique à l’exercice. Chez les jeunes sportifs, les réponses aérobies étaient aussi améliorées, et la modification de ces réponses était dépendante des modalités d’entrainement. Ces résultats suggèrent que la pratique d’APS améliore la contribution du métabolisme aérobie au cours d’un exercice prolongé d’extension du tronc, au regard des muscles paravertébraux. Il n’y avait pas de différence entre les réponses métaboliques et hémodynamiques à l’exercice des lombalgiques chroniques, et celles des sujets sains, malgré un faible niveau de force maximale, et un haut niveau de fatigabilité musculaire à l’exercice chez les lombalgiques chroniques. Bien que les résultats préliminaires ne témoignent pas d’une altération des réponses chez les lombalgiques chroniques, nos travaux suggèrent que la pratique d’activités physiques pourrait diminuer le niveau de fatigabilité des muscles paravertébraux, et ainsi limiter les risques de blessure et de contre-performance, en améliorant les réponses aérobies à l’exercice.

Le droit de mettre fin à une relation contractuelle comprend deux aspects : le droit de résilier un contrat à durée indéterminée et le droit de refuser de renouveler un contrat à durée déterminée. Son existence est incontestable à l’égard de l’ensemble des contrats de distribution, y compris ceux qui revêtent la qualification de mandat. Néanmoins, son exercice est encadré par la théorie de l’abus lorsque le titulaire de ce droit subjectif manque à un devoir moral du maintien temporaire de la relation contractuelle. Dans cette hypothèse, laresponsabilité civile du titulaire du droit est engagée sur le fondement de la notion de faute.Toutefois, ce même titulaire peut être contraint de payer une indemnité même en absence de toute faute commise de sa part : telle est l’hypothèse de l’indemnité de fin de contrat prévue au bénéfice d’une partie des distributeurs. Cependant, il ne faut pas interpréter cette indemnité comme une remise en cause de ce droit subjectif. En effet, cette indemnité trouve sa justification dans les éléments étrangers à ce droit. En d’autres termes, le paradoxe entre l’indemnité et le droit subjectif n’est qu’apparent : le droit de mettre fin à une relation contractuelle de distribution est dépassée par l’indemnité de fin de contrat.

En 1685, l’édit de Nantes est révoqué. La législation royale et les dragonnades contraignent les protestants à abjurer. Si certains acceptent la conversion au catholicisme, d’autres choisissent l’illégalité, à savoir l’exil vers les Pays du Grand Refuge ou la pratique clandestine de leur religion. L’édit de Fontainebleau est enregistré par le conseil souverain de Tournai, cour érigée en parlement en 1686. Les représentants de la justice du roi sont chargés de faire respecter lesdispositions de l’édit dans une province nouvellement conquise qui possède sa propre histoire religieuse et dont la situation frontalière favorise l’exil.L’objet de cette étude est d’analyser l’application de la Révocation dans les provinces de Flandre et du Hainaut-Cambrésis et ses conséquences sur les protestants locaux. Les magistrats et les intendants, influencés ou non par les particularismes de ces provinces, ont-ils favorisé l‘exécution rigoureuse de la législation ou au contraire ont-ils préféré la clémence? L’exil massif des protestants,surtout d’autres provinces françaises, et la crainte d’une détérioration de l’économie du royaume rendent en effet difficile l’application stricte de la législation.

Cette thèse explore l'effet du leadership sur la richesse des actionnaires et sur les décisions des dirigeants de la firme acquéreuse. Les deux premiers chapitres de cette thèse examinent l'effet de deux leaderships (le style de leadership libérateur et le style de leadership orienté vers les employés) sur le succès des opérations de F&As à court terme et à long terme. Le premier chapitre met en évidence que les dirigeants qui accordent principalement l'autonomie et favorisent le développement des employés durant le processus de F&A permettent de réaliser le succès des opérations de prise de contrôle. Le deuxième chapitre montre que le dirigeant qui manifeste une plus grande préoccupation pour employés a un impact négatif sur la richesse des actionnaires et que le succès des opérations de F&As peut être expliqué par la théorie d'agence. Le troisième chapitre étudie l'impact du style de leadership du pays de la cible sur les décisions de l'acquéreur en termes de sélection de la cible potentielle et de la prime d'acquisition. Les résultats suggèrent que la probabilité de prise de contrôle et les primes d'acquisition sont significativement liées au style de leadership du pays de la cible. Particulièrement, les entreprisesappartenant à des pays dotés d'un style de leadership charismatique, participatif ou humain élevé ont plus de probabilité d'être des cibles potentielles et de recevoir des primes élevées.

Les tauopathies sont des maladies neurodégénératives caractérisées par l’agrégation intracérébrale de protéines tau anormales. Cependant ces maladies sont très hétérogènes sur le plan clinique, anatomopathologique mais aussi biochimique avec l'agrégation de différentes isoformes de protéines tau. De nombreux axes de recherche existent à ce jour afin de mieux comprendre ces maladies incurables. Au cours de cette thèse d'université, nous avons étudié les modifications de l’épigénome qui constituent une piste nouvelle et très prometteuse dans la recherche sur les maladies neurodégénératives. L'épigénétique est un processus dynamique et réversible qui peut être modifié par de nombreux facteurs génétiques ou environnementaux et qui joue un rôle très important dans la régulation des gènes. De nombreuses études rapportent une association entre certaines marques épigénétiques et les maladies neurodégénératives. Par exemple, dans la maladie d’Alzheimer, il a été observé une hyperméthylation de l'ADN, au niveau du promoteur du gène MAPT qui code les protéines tau.Dans ce contexte, nos objectifs étaient de déterminer si des variations de l'épigénome impliquant le gène MAPT contribuent à l'expression différentielle des protéines tau qui est observée dans les différentes classes de tauopathies. Nous avons donc constitué et caractérisé une banque de prélèvements cérébraux de témoins et de patients atteints de différentes tauopathies. Puis nous avons analysé la méthylation de l'ADN dans 3 tauopathies : la maladie d'Alzheimer, la paralysie supranucléaire progressive et la DCB. Notre étude a permis de mettre en évidence chez les patients atteints de PSP une hypométhylation dans l’inton 0 du gène MAPT. Cette hypométhylation ne concernait que le cortex frontal, affecté par la pathologie tau, mais pas le cortex occipital qui est épargné par la pathologie tau. De plus, nous avons également mis en évidence dans le tissu cérébral des patients atteints de PSP une hyperexpression des ARNm de MAPT par rapport aux témoins. Nous démontrons avec ce travail que l’hypométhylation de l'ADN de l’intron 0 de MAPT constitue une signature épigénétique spécifique de la PSP. Cette première étude nous a conduits à suspecter l'existence d'un promoteur alternatif du gène MAPT situé dans cette région de l'intron 0. Nous avons donc testé in vitro l'activité de ce promoteur et cloné des transcrits issu de ce promoteur alternatif. Nous avons ensuite confirmé ces analyses par la mesure de l'expression des ARNm par qPCR. Au total, ces expériences prouvent l'existence et la fonctionnalité de ce promoteur alternatif dans le cerveau humain. De plus, l'activation de ce promoteur alternatif aboutit à la transcription d'ARNm plus courts codant pour de nouvelles protéines tau qui pourraient être impliquées dans la survenue des tauopathies.

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin font partie des pathologies immunitaires. Leur pathogenèse est directement liée à une réponse immune exagérée dirigée contre des bactéries commensales normalement présentes dans l’intestin, chez des individus génétiquement prédisposés. Parmi les facteurs favorisants, on trouve l’amélioration du niveau d’hygiène ainsi qu’une diminution des infections parasitaires. Des études épidémiologiques ont suggéré une relation entre la prévalence des infections par les helminthes et l’incidence des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin dans les pays en développement. Ces infections parasitaires induisant une réponse immune de type Th2, il est donc proposé qu’elles participent la régulation des maladies inflammatoires médiées par une réponse immune de type Th1, comme la maladie de Crohn.Notre équipe s’est intéressée à l’effet immuno-modulateur d’une protéine du Schistosome, la P28GST (Glutathion S-transferase) dont les propriétés immunogénétiques pro-Th2 ont été démontrées précédemment dans des modèles expérimentaux et chez l’homme. Au cours de notre travail, nous avons montré que l’immunisation avec la P28GST était capable de diminuer de manière façon significative la colite expérimentale dans deux modèles animaux. L’immunisation avec cette enzyme parasitaire, produite sous forme recombinante, a réduit les scores cliniques et histologiques obtenus après induction de colite expérimentale par injection de l’haptène TNBS chez des rats Sprague Dawley rats ainsi que chez des souris C57Bl/6. Cet effet est associé à une diminution des marqueurs de l’inflammation (Myéloperoxidase) et de lexpression de l’ARN messager codant pour des cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-17 et TNF) dans le colon des animaux. Nous détectons une modulation de la réponse immune caractérisée par une diminution du profil Th1 mesuré par la présence d’ARN messager codant pour l’IFNγ vers un profil de type Th2, associé à une augmentation de l’ARN messager codant pour l’IL-4, l’IL-5 et l’IL-13. L’augmentation du rapport ARN messager Arg1/iNOS2 ainsi que la détection de cellules Arginase positives par immuno-histo chimie dans le colon des animaux immunisés suggèrent la présence de macrophages alternatifs (AAM), dont on connait le rôle anti-inflammatoire et l’association à une réponse de type Th2. Des résultats similaires ont été obtenus dans un autre modèle expérimental, chez la souris.Nous avons comparé l’effet de cette protéine du Schistosome avec l’effet de l’infection par des larves du parasite grâce à deux modèles d’infection : soit une infection au long cours (associé avec une réponse immune de type Th2), soit une infection récente (avec une réponse immune de type Th1). Nos résultats montrent que l’immunisation par une seule protéine de schistosome, la P28GST, réduit l’inflammation intestinale aussi bien que l’infection au long cours, tandis que les animaux récemment infectés n’étaient pas protégés de la colite. En conclusion, notre étude présente les premières évidences que l’immunisation avec une protéine recombinante de Schistosome pourrait réduire de manière préventive la colite expérimentale induite par l’injection d’une haptène dans deux modèles de rongeurs. Si les mécanismes d’action précis doivent encore être élucidés, nos travaux suggèrent que l’effet anti-inflammatoire de la P28 GST puisse avoir des applications dans la prévention de l’inflammation intestinale permettant d’envisager une utilisation chez l’homme, notamment dans la prévention des rechutes de la maladie de Crohn.