Avec l’émergence et l’animation de la démocratie sanitaire en France, les prises en charge médicales des patients doivent être élaborées et mises en oeuvre en conformité avec les données acquises de la science. Ce qui a engendré la production d’un corpus normatif de droit souple de la santé afin de guider les acteurs dans leur pratique professionnelle. Toutefois, face à l’évolution du contentieux en responsabilité médicale, le juge a dû s’appuyer sur ces normes de référence pour asseoir son appréciation souveraine, entrainant ainsi un durcissement du droit souple de la santé. Dès lors, il convient de s’interroger sur les conséquences juridiques qu’a entrainé le durcissement du droit souple de la santé opéré par le juge sur les mécanismes du système de la santé en France. Le droit souple de la santé permet de sécuriser la prise en charge des patients. Pour être légitime, ces recommandations de bonne pratique sont produites sur la base d’expertises médicales. Afin de renforcer l’opposabilité de ces normes souples, un cadrage processuel a été défini. Ce corpus normatif permet donc de disposer instruments fiables et légitimes pour sécuriser la prise en charge des patients. Toutefois, les acteurs du système de santé assistent à un renforcement de la valeur juridique des normes de droit souple, et notamment des recommandations de bonne pratique. Bien qu’un cadrage processuel ait été mis en place pour l’élaboration de ces instruments de référence médicale, le durcissement opéré par le juge entraîne une insécurité juridique. Par conséquent, il est opportun de mettre en alerte les points de faiblesse d’un mécanisme juridique qui permet de guider les pratiques médicales et juridiques sans pour autant contraindre les professionnels du système de santé à exercer un art médical standardisé impraticable.Droit souple / Droit souple de la santé / Haute Autorité de

Le XXIème siècle marque définitivement le passage à l’ère de l’économie de la connaissance ; en témoigne la croissance exponentielle du volume de brevets passé de 50 milliards de dollars en 1994 à 200 milliards en 2008. Dans cette course aux brevets, au vu de la vitesse d’innovation et des attentes grandissantes des consommateurs, l’accès au savoir et aux nouvelles technologies est devenu une priorité et une condition indispensable pour la pérennité de l’entreprise. Pour autant, la meilleure arme pour se garantir une exclusivité optimale, et un avantage compétitif solide sur le long terme pour un nouveau produit innovant : c’est « l’acquisition même du brevet » ! Outre la réduction des risques et les économies d’échelle, l’activité de Fusions/Acquisitions semble désormais être la voie royale pour accroître les investissements technologiques des entreprises et, surtout, à élargir leurs bases de connaissances en greffant de nouvelles compétences et savoir-faire, de nouveaux brevets et autres, appartenant au même secteur voire même extérieur. A partir d’un travail de nettoyage, de classification et de regroupement par entreprise d’une population de 3 279 509 brevets sur la période 1990-2006, nous nous sommes intéressés au lien qui pourrait exister entre les opérations de fusions/acquisitions et la qualité des brevets perçus comme un moyen de diversifier et/ou perfectionner les compétences technologiques en place.Fondamentalement, cette thèse de doctorat se veut être une réflexion sur le choix de la société cible, et dans lequel nous supposons que l’acquéreur va davantage s’intéresser à des informations plus « concrètes » et visionnaires, rendant mieux compte de la richesse économique que le simple montant figurant dans le poste comptable R&D.Ainsi, en accord avec notre posture épistémologique hypothético-déductive et nos données quantitatives collectées à partir de NBER, SDC, Compustat et CRSP, cette thèse propose une étude axée sur la qualité des brevets au sens de la valeur ajoutée des opportunités qui découle du potentiel de diversification et de complémentarité technologiques dans un contexte de concentration d’entreprises. À cet égard, nous avons donc calculé deux niveaux pour nos variables d’intérêt ; le premier faisant référence aux conglomérats (industries) et le deuxième faisant allusion aux fusions horizontales et/ou verticales (segments d’industrie). Ces deux niveaux sont étudiés à travers nos deux variables statistiques de qualité des brevets, à savoir : la diversification technologique et la proximité technologique. Enfin, cette thèse de doctorat indique un lien étroit entre l’activité de fusions/acquisitions et la possession de brevets au sein de segments spécifique à une industrie. En revanche, la diversification et la proximité technologique semble nouer une relation négative, et souvent non significative, avec une concentration conglomérale ; traduisant ainsi les réticences et l’ensemble des coûts/risques afférents à l’entrée dans un nouveau secteur.Ce travail de recherche conclue sur une différence de perception à l’égard de la diversification technologique et du potentiel qualitatif que peuvent apporter les brevets, selon que nous analysons la réaction du marché ou la détermination des acquéreurs à payer le prix fort pour s’offrir une société technologique diversifiée.

Comme la France, le Cameroun a hérité du système dit de « budget de moyens» qui met l’accent sur la régularité juridique dans la gestion des finances publiques. Des réformes engagées au cours de la décennie 2000, réorientent leurs systèmes financiers vers la recherche de performance de la dépense publique. En se fondant sur une approche globale des innovations introduites dans le droit public financier des systèmes considérés, ce travail tente de démontrer que la responsabilité des ordonnateurs, certes de nature et d’effectivité variables, ne répond plus uniquement à une logique juridique fondée sur le respect des règles de droit, mais davantage à une logique managériale guidée par la recherche de la performance sur la base d’objectifs établis et de résultats mesurables. Le projet se structure en deux phases. D’une part, la faute sanctionnable, quis’apprécie au regard des obligations qui incombent à l’ordonnateur, est tournée vers la préoccupation de la régularité juridique. D’autre part, cette préoccupation ne prend pas en compte l’exigence de performance, qui est à la base de la loi organique relative aux lois des finances.

A la croisée du droit de la commande publique et du droit des activités économiques, cette thèse consiste à étudier l’étendue et l’usage des contrats de la commande publique en tant qu’outils contractuels à l’aube de la libéralisation du secteur ferroviaire. Elle fait également le pari audacieux d’ouvrir la boite noire du choix des outils contractuels tout en renouvelant l’approche théorique du principe de mise en concurrence. Le Code de la commande publique, dans son architecture, prône un raisonnement fondé sur une approche thématique,reprenant la dichotomie entre les marchés publics et les concessions, puis se subdivisant en une organisation par thèmes et séquentielle corrélée aux différentes phases de l’élaboration d’un contrat de la commande publique. A ce titre, au cours de la phase préalable de détermination du besoin, la personne publique va mettreen exergue l’ensemble des solutions dont elle dispose pour répondre à son besoin. Le choix du montage contractuel approprié s’effectue, au cours de cette phase de « mise en concurrence » des solutions disponibles. L’une des premières étapes est de vérifier si le besoin peut être satisfait en interne par le groupe, ses entités ou filiales via des outils tels que les relations internes au secteur public (quasi-régie, entreprise liée, coopération, coentreprise) mais également de vérifier si d’autres structures peuvent apporter leurs concours par le biais de mécanismes de synergies achats (groupement de commandes notamment). Lorsqu’à l’issue decette phase, le recours aux opérateurs économiques du marché s’avère nécessaire, le choix du contrat approprié demeure à effectuer. Ce choix nécessite de confronter l’ensemble des montages et/ou outils contractuels en fonction de différents critères. Ces derniers peuvent concerner des caractéristiques intrinsèques et/ou extrinsèques aux contrats tels que la nature du contrat, les contraintes temporelles et/ou techniques, les risques (juridiques ou autres), ou encore, l’impact de la libéralisation. En définitive, quels sont les rouages des différents mécanismes de mise en concurrence ? Sont-ils interdépendants ? Existe-t-il desmécanismes de résistance et de résilience face à l’accroissement des mises en concurrence ? Existe-t-il un impact sectoriel sur les contrats de la commande publique ?

Les infections virales et bactériennes pulmonaires représentent un problème de santé publique majeur. Les approches thérapeutiques actuelles par antibiotique ont montré leur efficacité mais également leur limite notamment dans des cas de micro-organismes multirésistants ou dans le traitement de patients atteints de pathologies aggravantes. La stimulation de l’immunité innée pourrait représenter une voie thérapeutique complémentaire aux traitements actuels. En effet, l’activation du système immunitaire inné induit la production locale de molécules antimicrobiennes et le recrutement de cellules effectrices qui interviennent dans le contrôle de l’infection.Les « Toll-like receptors » (TLR) sont des senseurs de l’immunité innée. Leur activation entraîne une cascade de signalisation qui module la transcription de gènes de l’immunité comme ceux codant certaines cytokines. TLR5 reconnaît la flagelline, protéine structurale des flagelles bactériens. TLR5 est exprimé à la surface des macrophages, des cellules dendritiques et des cellules épithéliales.Dans la première partie de travail, nous avons évalué la capacité de la flagelline à contrôler la réplication du virus de la grippe A H3N2. Nous avons tout d’abord montré que l’administration intranasale ou systémique de flagelline était capable d’activer des gènes antiviraux au niveau pulmonaire. L’administration de la flagelline conduit à une diminution de la réplication virale chez les souris infectées par le virus de la grippe A H3N2. Cet effet est également observé chez les souris Il22-/- et Ifnar-/- suggérant un mécanisme indépendant de l’interféron de type I et de l’IL-22. Enfin, nous avons également montré que l’association de la flagelline à l’oseltamivir (inhibiteur de neuraminidase) était plus efficace que les traitements administrés séparément.La deuxième partie de ce travail correspond à l’étude clinique ASTRAL qui évalue la capacité des cellules mononucléées sanguines à répondre à différents agonistes de TLR chez des patients atteints de pneumonie franche lobaire aiguë. Cette étude a démarré en octobre 2017 et prévoit d’inclure 38 patients. L’objectif est d’observer la réponse induite par des agonistes de TLR à travers des analyses transcriptionnelles et des dosages de cytokines. Les premiers résultats (analyse chez 7 patients) montrent que les cellules mononucléées sanguines peuvent être activées par des agonistes de TLR dans le contexte de pneumonie.

De l’aire Romaine au moyen âge et jusqu’à notre époque, ceux qui ont servi la France sous les armes se voient attribuer des avantages en nature et en argent. C’est la loi du 31 mars 1919 qui initie cette reconnaissance et forme le droit à réparation contemporain. Qu’elles soient victimes civile de la guerre ou militaires, victimes d’actes de terrorisme, leurs droit est contenu aujourd’hui dans le code des pensions militaires d’invalidité et des victimes de la guerre. Corpus de règles complexe dans sa mise en œuvre, c’est le Ministère de la Défense et des Anciens Combattants qui répare, témoigne la reconnaissance de la nation et assure une solidarité et la conservation de la mémoire à travers l’Office National des Anciens Combattants (ONAC). Pensions militaires d’invalidité, cartes et titres, décorations, emplois réservés et autres avantages de nature fiscale par exemple composent le panel des avantages accordés aux ressortissants du code des pensions. Les associations d’Anciens Combattants participent au conseil d’administration de cet établissement public tant au niveau national que départemental. Les décisions de concession ou de rejet de pension d’invalidité servies au titre du code des pensions tout comme les décisions concernant les soins médicaux gratuits et l’appareillage, sont susceptibles de recours devant le tribunal des pensions militaires en fonction du lieu de résidence du requérant. Ce Tribunal particulier, désormais régional, siège au Tribunal de Grande Instance (TGI). Les arrêts de la Cour régionale des pensions peuvent être déférés devant le Conseil d’Etat.

Du fait de leur présence à la surface de la particule virale, les glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2 du virus HCV jouent un rôle essentiel dans sa morphogenèse ainsi que lors de son entrée dans la cellule hôte. Jusqu’à récemment, les travaux de recherche sur les glycoprotéines d’enveloppe du virus HCV se sont essentiellement focalisés sur E2 car elle est la protéine d’attachement du virus. De plus, elle est la cible majeure des anticorps neutralisants et il a été longtemps postulé qu’elle était la protéine de fusion du virus. Cependant, les récentes publications de la structure de E2 ne mettent pas en évidence la présence d’un peptide de fusion et sa structure ne correspond pas aux critères attendus pour une protéine de fusion, suggérant que la glycoprotéine E1 seule ou en association avec E2 pourrait être responsable de l’étape de fusion. La structure de la région N-terminale de E1 (acides aminés 192 à 270) a récemment été résolue et a mis en évidence la présence d’une épingle à cheveux formée par 2 feuillets beta (β1 et β2) suivie par un segment de 16 acides aminés qui forme une hélice alpha (α1) flanquant 3 feuillets beta antiparallèles (β3, β4 et β5). En plus de la caractérisation de ces structures secondaires de E1, une région qui se situe au milieu de la protéine (approximativement entre les résidus 274 et 292) a été proposée avoir un rôle actif au cours du processus de fusion et elle pourrait correspondre à un peptide de fusion.Nous nous sommes basés sur ces travaux récents pour investiguer le rôle fonctionnel de la glycoprotéine E1 par une approche de mutagenèse dirigée des résidus conservés dans la région N-terminale et dans la région du potentiel peptide de fusion, dans le contexte d’un clone infectieux du HCV. Comme attendu, nos résultats indiquent que ces mutations introduites dans E1 n’ont aucun effet sur la réplication virale. Cependant, vingt-et-un parmi les vingt-huit mutants produits conduisent à une atténuation ou une perte de l’infectiosité virale. D’une manière très intéressante, deux mutants atténués, le T213A et le I262A, se sont montrés moins dépendants au co-récepteur claudine-1. D’autre part, nous avons montré que ces mutants utilisent un autre récepteur de la famille des claudines (claudine-6) pour l’entrée virale, indiquant ainsi un changement de dépendance à son co-récepteur claudine-1. A l’opposé, deux autres mutants, le L286A et le E303A, se sont révélés avoir une plus grande dépendance au co-récepteur claudin-1 pour l’entrée dans les cellules d’hépatome. Au cours de ce travail, nous avons également identifié une mutation intéressante à proximité du potentiel peptide de fusion. Cette mutation, G311A, conduit à la sécrétion de particules virales entières mais non infectieuses, suggérant un défaut d’entrée cellulaire pour ce virus. De façon très surprenante, nous avons également identifié une mutation (D263A) qui conduit à la sécrétion de particules virales dépourvues d’ARN génomique. Une caractérisation plus poussée de ce mutant a de plus révélé une modification dans la co-localisation subcellulaire entre l'ARN viral et la glycoprotéine E1, mettant en évidence pour la première fois un dialogue croisé entre E1 et l'ARN génomique du HCV lors de la morphogenèse du virus.En conclusion, nos observations permettent d’identifier précisément les régions spécifiques de la protéine E1 qui jouent un rôle dans l’assemblage et l’entrée du virus dans la cellule, mettant en évidence le rôle majeur de la glycoprotéine E1 au niveau des différentes étapes du cycle infectieux du HCV.

L’enseignement pratique préclinique en endodontie (la plus grande part de l’activité d’un omnipraticien) est fondamental pour la formation initiale et continue des chirurgiens-dentistes. Avec les évolutions technologiques, l’apparition de nouveaux matériaux, d’instruments et de nouvelles techniques opératoires nécessite une évaluation in vitro de leurs performances et un entrainement intensif préalable à leur utilisation sur des patients. Des modèles endodontiques humains, animaux et artificiels (résine) ont été proposés pour y parvenir, mais ils présentent des limites importantes. L’objectif principal de cette thèse est de développer le procédé de fabrication d’un simulateur de système canalaire (SC) biomimétique, présentant une composition, une microstructure et une anatomie plus proche d’une racine dentaire naturelle que les alternatives existantes à ce jour. Pour tenter de palier les limites des SC existants, un SC céramique a été élaboré, basé sur l’hydroxyapatite (HAp) microporeuse et mis en forme par la méthode de coulage. Le volume pulpaire a été formé à l'intérieur du SC par la combustion d’une matrice calcinable mise en forme par une technique additive de stéréolithographie. Le SC a été finalisé par l’imprégnation de la céramique avec une résine époxy (pour améliorer la sensation tactile lors de l'instrumentation endodontique). Ce SC développé possède de nombreuses propriétés comparables à la dentine naturelle: le même composant minéral (HAp), la porosité de 0-30%, la taille des pores de 0,8 à 5 µm, une bonne dureté (65-500 HV), la morphologie du canal variable en fonction du besoin, la radio-opacité, etc. L'étude pilote sur l'évaluation de l'application de ce SC par les étudiants en chirurgie dentaire a confirmé que comportement radiologique de SC en céramique était meilleur que celui des SC résineux du marché. Ce SC était adapté aux travaux pratiques d’endodontie et présente des perspectives pour l’entraînement pratique d’étudiant ou la recherche sur matériaux endodontiques.

Contrairement à la vision fovéale qui assure une perception détaillée de notre environnement visuelle, la périphérie ne permet qu’une vision globale. C’est pourquoi, nous bougeons nos yeux en permanence afin que l’image visuelle soit localisée sur la fovéa, où la résolution spatiale est la meilleure. Cependant, certaines pathologies sont à l’origine d’une perte de la vision centrale et provoquent de nombreuses difficultés dans la vie quotidienne notamment pour lire, conduire, identifier un visage, un objet ou encore naviguer dans l’espace. Contrairement à la lecture, peu d’études ont été réalisées sur la perception des objets et de l’espace dans ces maculopathies où ne persiste que la vision périphérique. Nous nous sommes intéressés à l’étude des capacités de la vision périphérique dans la perception des scènes et des objets.Dans un premier temps, nous avons étudié les capacités de la vision périphérique chez le sujet sain. Nous avons montré qu’en dépit de sa faible résolution spatiale, il était possible de reconnaître des objets et des scènes même à grande excentricité.Dans un second temps, nous nous sommes focalisés sur les effets de la perte de la vision centrale sur la reconnaissance des objets et des scènes. Nous montrons que l’absence de vision centrale induit une plus faible stabilité de fixation associée à un déficit marqué sur l’identification des objets et des scènes, ainsi que sur la recherche visuelle, notamment en condition d’encombrement.Ces études contribuent à comprendre la contribution de la vision centrale et de la vision périphérique sur la reconnaissance des objets et des scènes mais aussi sur le rôle de l’information contextuelle et comment les patients ayant perdu la vision centrale perçoivent le monde réel.

Tau, pour Tubulin Associated Unit, est une protéine appartenant à la famille des protéinesassociées aux microtubules. La fonction la plus connue de cette protéine est celle derégulateur de la dynamique des microtubules, structure du cytosquelette assurant lamorphologie, le fonctionnement et l’intégrité neuronale. A côté de son rôle physiologique ausein des cellules neuronales, Tau joue un rôle déterminant dans un groupe de pathologiesneurodégénératives communément appelées Tauopathies dans lesquelles Tau est retrouvéesous forme agrégée et anormalement modifiée dans les neurones en dégénérescence. Dans lamaladie d’Alzheimer (MA), la Tauopathie la plus fréquente, l’agrégation des protéines Tauanormalement modifiées constitue une lésion histologique : la dégénérescence neurofibrillaire(DNF). L’évolution spatiotemporelle de la DNF est étroitement corrélée aux signes cliniques.Actuellement, les mécanismes qui conduisent à cette agrégation des protéines Tau et à la DNFne sont pas clairement établis.Une dérégulation des modifications post-traductionnelles (MPT) de Tau est l’un desmécanismes proposés pour expliquer l’agrégation de la protéine Tau et de la formation desDNF. Parmi les MPT, la troncation de la protéine Tau jouerait un rôle central dans l’étiologiede la MA. Les analyses des tissus cérébraux de patients atteints de la MA montrent laprésence de plusieurs fragments de troncation de Tau amino- et carboxy-terminaux.L’augmentation de la quantité de certaines de ces espèces tronquées de Tau, qui sontretrouvées dans les agrégats, est étroitement corrélée à la progression de la pathologie Tau et àla sévérité des symptômes. Néanmoins, à exception de quelques sites carboxy-terminaux defragments identifiés, la nature exacte des nombreux fragments de troncation mis en évidencedans le tissu cérébral humain, de même que leur(s) rôle(s) dans le(s) processuspathologique(s) ne sont pas encore établis.C’est dans ce contexte que se place ce travail de thèse dont le premier objectif a consisté àidentifier de nouveaux sites de clivages amino-terminaux de la protéine Tau qui sont, demanière générale, moins caractérisés que les sites carboxy-terminaux. Pour cela, nous avonsmis au point une approche protéomique en utilisant un modèle cellulaire, présentant desfragments de troncation de Tau, pour ensuite appliquer cette approche sur des tissus cérébrauxprovenant d’individus atteints de la maladie d’Alzheimer et d’individus sains. Grâce audéveloppement de cette approche protéomique, nous avons précisément identifié le premieracide aminé de vingt-quatre sites de clivage de la protéine Tau. Comme les extrémités aminoterminalesde ces fragments sont distribuées sur toute la séquence de Tau, chaque clivagepourrait entraîner des conséquences fonctionnelles différentes en fonction de la position dusite. Nous avons donc débuté des analyses fonctionnelles dans des lignées cellulaires encaractérisant les propriétés de quatre fragments de Tau. Nos résultats montrent, de manièresurprenante, que la perte d'une partie du domaine amino-terminal confère une capacitésupérieure à lier et stabiliser les microtubules, en comparaison à la protéine Tau entière,suggérant que le domaine amino-terminal de Tau jouerait un rôle dans la régulation de ladynamique microtubulaire. Des études supplémentaires basées sur nos nouveaux fragments detroncation devraient améliorer nos connaissances sur l'impact de la troncation de Tau sur sabiologie et sur les processus pathologiques de la MA.