Les chimiokines sont un élément essentiel du trafic cellulaire aussi bien homéostatique que dans des situations pathologiques. Outre cette fonction chimiotactique spécifique à ce type de molécules, on leur a récemment attribué une implication dans le profil de polarisation de la réponse adaptative spécifique, en agissant directement sur les lymphocytes T (Lc T) ou indirectement par le biais des cellules dendritiques (DC). CCL18 est une chimiokine exprimé préférentiellement au niveau pulmonaire et de façon moindre au niveau ganglionnaire, capable d’attirer les DC et les Lc T, elle est induite par les cytokines de type Th2 telle que l'IL-4, l'IL-13, mais aussi par la cytokine immunomodulatrice l'IL-10, son récepteur est inconnu à ce jour. Au laboratoire il a été montré une implication du CCL18 dans l’asthme allergique (de Nadai, JI, 2006), et cette chimiokine a été associée à différentes pathologies à tropisme pulmonaire ou non avec un rôle pas toujours très clair. L'objectif de ce travail a été d’étudier l’effet immunitaire de cette chimiokine, en base et en situation atopique. L'effet direct du CCL18 a été évalué sur la polarisation de la réponse T. Le prétraitement des Lc T mémoire CD4+ CD25-, de sujets non allergiques, avec le CCL18 conduit à leur transformation en Lc T régulateurs CD4+ CD25+ Foxp3+ produisant de l’IL-10 et du TGF-b capables d'inhiber la prolifération des Lc T effecteurs, à la fois par un mécanisme cytokine et contact dépendant. Cependant, cet effet de régulation de CCL18 est perdu lorsque les cellules T proviennent de sujets allergiques (Chang Y et al., FASEB J, 2010). L’effet indirect du CCL18 a été évalué sur la réponse immune via les DC. La différenciation de monocytes de sujets sains en présence de GM-SCF et CCL18 conduit au développement de DC de phénotype semi-mature, expriment le CCR7, produisant de l’IL10 et l’enzyme 2,3-indoleamine dioxigenase et induisant le développent de Lc T régulateurs de type Tr1 produisant de l’IL-10 capables d’inhiber la prolifération de Lc T effecteurs, par un mécanisme cytokine dépendant. Étonnamment, lorsque les monocytes proviennent de patients allergiques, l'effet tolérogène de CCL18 est perdu en liaison avec la diminution de la fixation de CCL18 à son récepteur putatif (Azzaoui I et al., en révision Blood). Par ailleurs, CCL18 pourrait également jouer un rôle dans la résolution de la réaction allergique par un effet chimiotactique vis-à-vis d’une sous population de LcT régulateurs CD4+CD25highCD127lowLAP+ (Chenivesse C et al., en révision JI). L'effet de corticoïdes sur l'expression de CCL18 a ensuite été analysé. Il a été montré que la sécrétion de CCL18 induite par les cytokines IL-4 et IL-10 est potentialisée par la dexaméthasone, ce qui confirme que CCL18 est plutôt une chimiokine à activité anti inflammatoire (Chabrol J et al., en préparation). La dernière étude concerne une approche dans un modèle murin d'asthme allergique, induit par l'ovalbumine chez la souris Balb/cBYJ. D'un point de vue fonctionnel, l'administration de CCL18 recombinant par voie intratrachéale à des animaux sensibilises permet d'inhiber le développement de la réaction asthmatique, en diminuant l'inflammation pulmonaire (réduction de l'infiltration éosinophilique, inhibition de la production locale de cytokines Th2) et protège ces derniers contre l'altération de leur fonction respiratoire (protection contre l'hyperréactivité bronchique, avec inhibition de l'hypersécrétion de mucus). Toutefois, les mécanismes cellulaires à l'origine de cette protection semblent indépendants de grandes voies de régulation de la réaction (Gilet J et al., en préparation). L'ensemble de ces études montre, et pour la première, qu’une chimiokine est capable d’induire le développement d’une réponse tolérogénique.

Schistosoma mansoni est un parasite helminthe responsable de la schistosomiase intestinale, qui affecte 200 millions de personnes dans les zones tropicales et subtropicales, et l’on estime que 600 millions de personnes sont exposées au risque de cette infection. Le cycle de vie du parasite est complexe et il requière, un hôte définitif, l’homme et un hôte intermédiaire, un mollusque d’eau douce appelé Biomphalaria glabrata. C’est chez le mollusque où le parasite se multiplie de forme massive de là l’importance du mollusque dans la transmission du parasite à l’homme. Lors de l’infection le mollusque met en place une réponse cellulaire et humorale très marquées pouvant dans certains cas tuer le parasite. Malgré l’importance du mollusque, les mécanismes moléculaires qui gouvernent ces réponses sont largement inconnus et donc l’étude de l’immunité du mollusque est une priorité en recherche médicale. Nous avons identifié deux orthologues de la cytokine de mammifère MIF (Macrophage Migration Inhibitory Factor ) BgMIF1 et BgMIF2. En utilisant des approches biochimiques et moléculaires en combinaison avec la technique de RNAi in vitro et in vivo nous avons démontré le rôle de BgMIF 1 et BgMIF2 comme régulateurs centrales de l’immunité innée du mollusque. En particulaire BgMIF1 régule l’activation des hémocytes et la réponse d’encapsulation lors de l’infection. D’un autre côté BgMIF2 régule dans la réponse antibactérienne. Nos résultats montrent que chez B. glabrata il y une régulation fine de la réponse immune innée et une capacité pour répondre de façon différente lors d’un challenge immunitaire. De plus une régulation par une cytokine de type vertébré dans un invertébré n’avait jusqu’à présent jamais été décrite. Nos travaux établissent les bases pour mieux comprendre les relations hôte-parasite dans une maladie comme la schistosomiase, et aussi constituent une avancée importante du point de vue de l’évolution de l’immunité innée en général.l

Lorsque les cellules normales évoluent vers un état néoplasique, elles acquièrent de nombreuses caractéristiques. Par exemple, ces cellules exhibent des voies métaboliques anormales et possèdent la capacité d’échapper à la destruction par les cellules de l’immunité, notamment en exploitant des points de contrôles immunitaires ou « immune checkpoints ». La molécule PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) appartient à la famille de protéines immuno-régulatrices B7 et a tout d’abord été décrite comme impliquée dans l’immuno-échappement tumoral suite à son interaction avec PD-1, récepteur exprimé à la surface des lymphocytes T. Associée à un mauvais pronostic, une expression aberrante de PD-L1 est retrouvée dans les hémopathies malignes ainsi que dans de multiples tumeurs solides. De manière intéressante, il a été montré que PD-L1 possède également des fonctions pro-tumorales intrinsèques. En effet, cette protéine joue un rôle dans la prolifération des cellules cancéreuses et leur résistance aux chimiothérapies, sans interagir avec PD-1. Toutefois, les mécanismes moléculaires modulés par PD-L1 et impliqués dans ces fonctions sont encore inconnus. Des voies métaboliques anormales ont été décrites comme pouvant contribuer à la croissance tumorale et la résistance aux thérapies. Ainsi, les objectifs de ma thèse ont été d’explorer le potentiel rôle de la protéine PD-L1 dans le métabolisme des cellules tumorales. En utilisant la méthode d’édition du génome avec les Zinc Finger Nucleases, nous avons invalidé le gène CD274 codant la protéine PD-L1 dans les cellules cancéreuses de sein MDA-MB-231 et investigué les fonctions métaboliques de cette molécule après surexpression dans ces mêmes cellules. Nous avons observé que PD-L1 induit un shift de la phosphorylation oxydative vers la glycolyse, correspondant à l’effet Warburg. Afin de valider cette reprogrammation métabolique, nous avons analysé le profil métabolique de ces cellules et mis en évidence une élévation des niveaux des intermédiaires de la glycolyse tels que le F-6-P, le F-1,6-P, le GAP, le DHAP, le PEP et le pyruvate dans la lignée surexprimant PD-L1, confirmant nos précédents résultats. D’autre part, et en accord avec nos observations quant à une augmentation de la production de ROS (Reactive Oxygen Species), nos données transcriptomiques suggèrent une répression de la voie de réponse au stress oxydatif NRF2 suite à l’expression de PD-L1 et notamment de ses gènes cibles tels que NQO2, GSTM3 et ABCC2. En outre, l’analyse in silico de bases de données de cohortes de patients atteints de cancer du sein a révélé une corrélation entre l’expression du gène PD-L1/CD274 et l’expression des gènes de la voie du stress oxydant (GSTM3 ; CYBB) ou des gènes codant les transporteurs de glucose (SLC2A1/GLUT1 ; SLC2A3/GLUT3), ces données supportant nos résultats obtenus in vitro. Par ailleurs, le glucose étant principalement utilisé par les cellules cancéreuses pour favoriser la biosynthèse de diverses biomolécules nécessaires à la prolifération cellulaire, ces résultats pourraient expliquer la tumorigénicité augmentée dans la lignée surexprimant PD-L1 lors des expériences de xénogreffe de cellules de cancer du sein humain chez des souris Nude. Ainsi, les travaux présentés dans cette thèse mettent en évidence de nouvelles fonctions intrinsèques de PD-L1 promouvant le développement tumoral, suggérant l’utilisation d’agents thérapeutiques inhibant ces mécanismes seraient prometteurs pour le traitement du cancer du sein.

La zone marginale de la rate apparaît comme un lieu stratégique de détection des antigènes et agents pathogènes véhiculés par le sang. Ces propriétés sont principalement liées à la présence de cellules appartenant au système immunitaire inné parmi lesquelles se trouvent des nombreuses cellules présentatrices d’antigènes (APC), comme les macrophages, les lymphocytes B de la zone marginale (MZB) ou encore les cellules dendritiques (DC). Ces cellules représentent une première ligne de défense contre les pathogènes véhiculés par le sang et sont importantes pour l’initiation des réponses immunes. Il a fortement était suggéré la localisation dans la zone marginale d’une autre population appartenant au système immunitaire inné : les lymphocytes T Natural Killer invariants ou iNKT. Ces lymphocytes T non conventionnels sont caractérisés par l’expression de marqueurs de cellules NK et de lymphocytes T conventionnels notamment le TCR. Contrairement aux lymphocytes T conventionnels, les iNKT reconnaissent des antigènes (Ag) lipidiques (d’origine exogène ou endogène) présentés par l’intermédiaire de la molécule CD1d exprimée à la surface des APC, notamment les DC. En réponse à ces lipides, et notamment l’α-galactosylceramide (α-GalCer), les cellules iNKT ont la capacité unique de sécréter rapidement de grandes quantités de cytokines immunomodulatrices comme l’IFN-γ et/ou l’IL-4 qui, en retour, permettent l’activation d’autres populations immunes telles que les DC, les cellules NK, les lymphocytes B et lymphocytes T conventionnels. Les DC, en tant qu’APC professionnelles, sont de puissantes cellules activatrices des lymphocytes T conventionnels mais également des iNKT. Cependant, bien que souvent souligné dans la littérature, le rôle des autres APC dans l’activation des lymphocytes T conventionnels mais surtout des iNKT restait relativement obscur lorsque ce travail de thèse a débuté. Parmi les APC, les MZB représentaient des cibles idéales puisqu’elles ont la particularité d’exprimer fortement les molécules de présentation telle que les molécules du CMH de classe II, la molécule CD1d mais aussi les molécules de co-stimulation. Nous avons donc débuté notre travail par l’étude du rôle des MZB dans l’activation des lymphocytes conventionnels et des iNKT. Nous montrons que les MZB sensibilisés avec un peptide de l’ovalbumine sont capables d’activer les lymphocytes T CD4+, dont la réponse est orientée vers un profil Th1 après l’activation des MZB par le CpG-ODN (agoniste du TLR-9). Ainsi, les MZB se comportent comme de véritables APC. Nous avons ensuite étudié l’activation des iNKT en réponse à lα’-GalCer. De façon surprenante, bien que les MZB expriment fortement la molécule CD1d, elles sont incapables d’activer in vitro les iNKT primaires en réponse l’α-GalCer libre. Elles sont cependant capables de présenter l’α-GalCer aux iNKT suggérant qu’il manque aux MZB des facteurs (solubles ou non) pour induire l’activation des iNKT. De façon intéressante, l’ajout de DC non sensibilisées restaure la production d’IFN-γ et d’IL-4 par les iNKT co-cultivés en présence de MZB sensibilisés avec l’α-GalCer. Nous montrons que les DC participent à cette activation via un mécanisme de présentation croisée mais également via l’apport de facteurs nécessaires aux MZB pour induire l’activation des iNKT. Il existe une réelle coopération entre ces deux types d’APC pour une activation optimale des iNKT. Finalement, nous montrons que les MZB sensibilisés avec l’α-GalCer induisent l’activation des lymphocytes iNKT et NK in vivo. Nous nous sommes ensuite concentrés sur les DC qui comme indiqué ci-dessus, sont des APC professionnelles. Cependant, dans la rate, les DC représentent une population très hétérogène dont le rôle de chaque sous-population notamment dans l’activation des iNKT était également très peu connu lorsque ce travail a débuté.

Les études présentées dans cette thèse avaient pour but : 1/ évaluer le niveau d’activité physique (AP) des enfants et des adolescents et établir les relations avec les niveaux de condition physique 2/ identifier les patterns d’AP des jeunes français en fonction de l’âge, du sexe et selon les jours scolaires et les jours fériés 3 / promouvoir l’AP des enfants en milieu scolaire par le biais d’un aménagement spécifique des cours de récréation selon l’âge, le sexe et le niveau socio-économique. Ces différentes études devaient permettre d’identifier de manière précise et objective les patterns d’AP des jeunes français âgés de 3 à 16 ans et d’évaluer les effets d’un aménagement spécifique des cours de récréation en termes d’augmentation de l’AP pour la santé. Les expérimentations se sont déroulées uniquement en milieu scolaire dans des conditions réelles de pratique. Notre première étude a montré que l’intensité de l’AP semblait être en relation avec un faible pourcentage de masse grasse. Chez les 6-12 ans, le niveau d’AP était faiblement corrélé avec le niveau de condition physique. Seul le pourcentage de masse grasse était inversement corrélé au temps passé dans une activité intense chez les garçons,. L’AP intense semble être un indicateur de l’adiposité chez les jeunes. Afin d’augmenter la qualité de vie et de promouvoir la santé, les recommandations internationales en termes d’AP suggèrent, chez les enfants, un minimum de 60 minutes d’AP par jour, à une intensité de modérée à intense. Cependant, l’accroissement du nombre d’enfants ne répondant pas à ces recommandations chargées de promouvoir la santé est de plus en plus perceptible et préoccupante. Dans un souci d’une meilleure compréhension de cette évolution, une évaluation plus précise des patterns d’AP de l’enfance à l’adolescence est indispensable. La seconde étude présentée a consisté à mesurer l’AP des enfants suivant le sexe, l’âge et les jours de la semaine. Il est apparu que les garçons étaient plus actifs que les filles et que les enfants étaient plus actifs pendant les jours scolaires que les jours fériés. Si l’AP à des niveaux de modéré à très intense diminuait de l’enfance à l’adolescence, les changements dans les patterns d’AP étaient associés à une augmentation du temps passé dans une activité légère avec une diminution concomitante de l’AP modérée. Par contre, les AP intense et très intense restaient stables, les adolescents étant significativement plus actifs durant les jours scolaires que les jours fériés. Ces résultats montrent que l’école est un milieu propice à l’AP et apparaît comme une opportunité pour promouvoir l’AP. La troisième étude nous a permis de mesurer les effets d’un aménagement spécifique de la cour de récréation sur les niveaux d’AP des enfants issus d’un milieu socio-économique et culturel différent. Les écoles « défavorisées » sont touchées par une sédentarité et une obésité plus importante que les écoles « normales », mais aussi par l’exclusion sociale et la violence. En structurant les temps de récréation par le biais de marquages au sol, les temps passés dans une AP de modérée à intense ont été augmentés de manière significative en milieu classique et maintenus en milieu défavorisé. Ce type d’intervention a permis également de réduire le nombre d’enfants ne répondant pas aux critères internationaux en termes d’AP pour la santé. Ainsi, ceux qui étaient les moins actifs ont augmenté significativement leur niveau d’AP. Nos différentes études montrent ainsi que l’accélérométrie avec une fréquence d’échantillonnage élevée permet de mesurer de manière précise les niveaux d’AP des enfants. En tenant compte de l’âge, du sexe et du milieu socio-économique, les réels patterns d’AP des enfants sont identifiés permettant d’orienter les politiques d’intervention pour répondre aux recommandations internationales en termes d’augmentation de l’AP pour la santé dès le plus jeune âge.

Le virus d’Epstein-Barr (EBV) est un herpèsvirus humain qui infecte plus de 90% de la population généralement de façon bénigne et asymptomatique. Cependant, de nombreuses données démontrent que ce virus peut également contribuer à certains processus de cancérisation. En effet, l’EBV est associé à de nombreuses pathologies malignes telles que le lymphome de Burkitt, le lymphome hodgkinien et le carcinome du nasopharynx. Dans la grande majorité de ces cancers associées à ce virus, l’EBV exprime un programme de latence de type II durant lequel la protéine LMP1 est exprimée. Elle est décrite comme l’oncogène majeur de l’EBV car son expression est nécessaire à la survie et à la prolifération des lignées transformées in vitro. Cette protéine membranaire est fonctionnellement apparentée aux membres de la famille des récepteurs du TNF. LMP1 est constitutivement active et son expression conduit à l’activation de voies de signalisation telles que les voies NF-κB, PI3K et des MAPK. L’activation de ces voies de signalisation cellulaire confère à LMP1 des propriétés oncogéniques, cependant, des effets toxiques liés à son expression ont également été décrits. Effectivement, LMP1 est capable d’induire l’apoptose dans différents types cellulaires. Dans ce contexte, nous avons d’abord développé et caractérisé, des variants dérivés de LMP1 constitués de sa partie C-terminale signalisatrice, complète ou partielle, fusionnée à la protéine GFP. Nous montrons que ces variants sont capables de séquestrer les protéines adaptatrices se fixant à LMP1 ou au récepteur TNFR1, et d’inhiber le signal et les phénotypes induits par ces derniers. Ces protéines à effet dominant négatif peuvent ainsi contrecarrer les effets transformants de LMP1 dans des modèles de latence II et III. Ces dominants négatifs peuvent aussi inhiber l’activation du TNFR1 et les phénotypes qui en découlent. Puis, nous avons étudié les propriétés de LMP1 en dehors d’un contexte infectieux et son rôle dans la transformation épithéliale. Nous démontrons que LMP1 induit la mort des cellules épithéliales MDCK mais certaines cellules outrepassent ses effets cytotoxiques générant des lignées qui expriment stablement LMP1 et dans lesquelles cet oncogène viral favorise la survie et exacerbe les phénotypes induits par le facteur de croissance HGF. Le caractère ambivalent de LMP1 pourrait limiter le pouvoir oncogène de l’EBV mais en contrepartie favoriser l’émergence de cellules résistantes à l’apoptose et capables de répondre de façon accrue à des facteurs de croissance. Nos travaux ont permis de mieux comprendre la dualité fonctionnelle de LMP1, d’une part ses effets oncogènes favorisant la survie cellulaire et d’autre part ses propriétés pro-apoptotiques, induites directement ou révélées suite à son inhibition, limitant la tumorigenèse. La caractérisation des mécanismes moléculaires impliquant LMP1 pourrait ainsi participer à la définition de potentielles stratégies thérapeutiques pour le traitement de cancers associés à l’EBV et où LMP1 est exprimée.

La présence définitive des minorités musulmanes sur les territoires de l'Union européenne est devenue une réalité. Cette présence massive et durable a changé le paysage religieux européen au XXe siècle. Mais le développement de la présence musulmane dans les pays de l'Union européenne est un processus hétérogène et loin d'être terminé en raison de l'existence de certaines difficultés qui empêchent l'intégration complète de cette communauté. Les minorités musulmanes essaient de franchir ces obstacles pour arriver à obtenir une protection optimale et réaliser leur objectif principal relatif à l'obtention d'une égalité de traitement vis-À-Vis des autres minorités religieuses qui ont une présence plus longue dans cette partie du monde.Cette étude s'efforce de comparer les différents statuts juridiques accordés aux minorités musulmanes dans les pays de l'Union européenne pour établir un état des lieux juridique de la présence musulmane dans ces pays. La distinction entre les minorités musulmanes en tant que groupes minoritaires et leurs membres est nécessaire pour savoir si les droits collectifs de ces groupes ont été reconnus et privilégiés au détriment des droits individuels des personnes appartenant à ces minorités

Les recherches récentes en Neurosciences Affectives apportent des arguments convaincants en faveur du rôle des émotions dans la régulation de nombreux processus sensorimoteurs et cognitifs ayant un fort impact sur la santé mentale et physique.Au cours d’une série d’expériences utilisant des méthodes neuromagnétiques, neurosomatiques et comportementales, nous avons exploré l’impact cérébral, corporel et subjectif de l’information émotionnelle fournie par l'environnement visuel. Dans un premier temps, et pour la première fois en neurosciences, nous avons associé l’enregistrement concomitant de la magnétoencéphalographie (MEG), méthode fonctionnelle permettant une analyse spatiotemporelle fine de l’activité cérébrale, et de l’activité électrodermale, marqueur neurovégétatif robuste de l’activation émotionnelle, lors de la projection de scènes naturelles. Ainsi, en vision centrale, nous avons pu démontrer l’existence d’un lien entre le traitement cérébral précoce des signaux visuels à contenu émotionnel et son impact sur le corps (étude 1); de plus, nous avons déterminé la persistance d’un tel impact en vision périphérique, ce qui a permis d’obtenir des résultats inédits sur un engagement hémisphérique différentiel dans le codage des émotions (étude 2). Dans un second temps, nous avons associé la MEG à une procédure comportementale qui nous a permis d’identifier des effets d’interférence, induits par les stimulations émotionnelles périphériques, dans le codage neurocomportemental des informations présentées au centre du champ visuel (étude 3). Un tel rôle interférant de la valeur émotionnelle pourrait alors aboutir à des inadaptations comportementales. Nous avons donc comparé la performance d’individus sains, anxieux ou présentant une tendance dépressive dans ce paradigme et identifié des patterns hémisphériques asymétriques du codage de l’interférence émotionnelle selon ces variables psychophysiologiques (étude 4).Les recherches présentées dans cette Thèse, à partir de méthodologies et de données neurophysiologiques et comportementales nouvelles, ouvrent des perspectives innovantes sur la compréhension des mécanismes et troubles émotionnels, enjeu majeur de la santé mentale et de ses conséquences neurosomatiques.

Les patients schizophrènes présentent une sensibilité exacerbée aux distracteurs dans tout l’environnement spatial. Paradoxalement, les études sur l’exploration visuelle avec enregistrement des mouvements oculaires, menées chez les patients schizophrènes, font état d’un profil d’exploration réduit des visages, des paysages, et des images non significatives. La majorité des études réalisées chez ces patients ont été réalisée en condition d’exploration passive (sans instructions) ou lors de la reconnaissance de l’expression faciale. Chez les sujets sains, deux principaux facteurs affectent l’orientation de l’attention : (1) les caractéristiques saillantes (stimulus-driven) de l’image, et (2) les objectifs de l’individu (goal-driven). En effet, les études menées chez les individus sains ont démontré que la capture automatique de l’attention par un distracteur peut être contrôlée lorsque l’attention est focalisée sur une tâche. De plus, des anomalies dans la coordination de séquences d’actions ont été rapportées dans la schizophrénie. Des études ont enregistré les mouvements des yeux de sujets sains pendant la réalisation d’une action (préparer un sandwich). Ces études ont montré que (1) la chronologie des mouvements oculaires suit la chronologie des actions nécessaires pour réaliser la tâche, et (2) l’exploration visuelle est insensible aux objets non pertinents de la scène. Notre objectif est d’examiner si les personnes souffrant de schizophrénie sont capables de contrôler l’orientation spatiale de l’attention au cours de situations impliquant différents degrés de complexité : (1) exploration passive (sans instructions, l’exploration est libre), et (2) exploration active (l’exploration est contrainte par la réalisation d’une tâche). Dans un premier temps, nos études portent sur la comparaison de l’exploration visuelle en condition passive (free viewing) et active (avec une tâche à réaliser) sur des visages. Dans un second temps, nous avons comparé l’exploration visuelle dans des situations d’intention d’action ou d’identification d’action sur des objets ou des personnages exécutant une action. Enfin, dans un troisième temps, les patients et les sujets sains ont été placés dans une situation naturelle avec réalisation d’une action avec des objets familiers ou non familiers. Nos études ont montré une exploration visuelle réduite des patients schizophrènes en condition d’exploration passive, et une amélioration de ce profil d’exploration lorsque les patients sont focalisés sur une tâche. Cependant, les patients présentaient des différences dans leurs stratégies d’exploration par rapport aux sujets sains.

L’angiogenèse ou la mise en place de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants, est indispensable à la croissance tumorale et constitue donc une cible intéressante en thérapie anticancéreuse. Depuis 2004, plusieurs thérapies anti-angiogéniques ciblant les cancers du colon, poumon, sein et rein, ont été développées et sont appliquées en clinique. Le gène VE-statine/egfl7 a été découvert au sein du laboratoire en 2003 et il est majoritairement exprimé par les cellules endothéliales au cours du développement embryonnaire et du remodelage vasculaire. Plusieurs publications ont montré l’implication de la VE-statine dans la formation des vaisseaux. L’expression de la VE-statine par des tumeurs humaines a récemment été décrite, et une forte expression est associée avec un haut grade tumoral, une forte incidence métastatique et un mauvais pronostic dans les hépatocarcinomes, les gliomes et les tumeurs colorectales. L’objectif de ma thèse était de mettre au point les approches et d’étudier les effets de la VE-statine dans la croissance et l’angiogenèse tumorale. Cette analyse permet de mieux comprendre les mécanismes modulant la progression tumorale.