Introduction et : ’exposition chronique à une hypoxie (diminution du taux d’oxygène) sévère engendre des effets délétères sur le système musculaire, entrainant des conséquences néfastes sur la masse musculaire squelettique. L'hypoxie provoque un déséquilibre de l'homéostasie protéique (balance entre anabolisme et catabolisme), en diminuant la synthèse des protéines (principalement régulée par la voie PI3K-Akt-mTOR) tout en augmentant la dégradation des protéines (principalement par autophagie et dégradation protéasomique). En revanche, les stimulations mécaniques (activité physique) et la supplémentation nutritionnelle, en particulier les acides aminés essentiel branché (BCAA), induisent l'activation de la voie mTOR tout en inhibant les voies cataboliques du muscles squelettiques chez l'homme, l’animal et cellules musculaires misent en culture. Sur un modèle in vitro de cellule musculaire squelettique, nous avons essayé de déterminer si la combinaison de la stimulation mécanique, la supplémentation nutritionnelle et une période de réoxygénation post-stimulation pourrait inverser les effets délétères de l'hypoxie sur l'homéostasie protéique.Protocole expérimentalPour vérifier notre hypothèse, nous avons utilisé un modèle de cellule musculaire squelettique en culture (C2C12). Après quatre jours de différenciation les myotubes C2C12 ont été placés dans une chambre hypoxique à 4% de O2 pendant 24h. Á la suite de cette période d’hypoxie, un programme de stimulation électrique a été appliquée aux cellules musculaires en utilisant un générateur d'impulsions électriques. Á la fin de la stimulation électrique, les myotubes ont tout d'abord été supplémentés avec des acides aminés essentiel branché (BCAA: mélange de leucine, d'isoleucine et de valine ajoutés à un milieu de culture), puis placés pendant 2 heures dans un environnement de normoxie (21% O2) (correspondant à la période de réoxygénation).RésultatsAprès 24 heures d'hypoxie, l'analyse morphologique des myotubes montre une diminution significative de leur diamètre, traduisant l'activation des voies de dégradation des protéines aux dépens des voies de synthèse des protéines. Appliqué séparément, chaque traitement a peu d’effet sur la voie mTOR et la morphologie des myotubes. Alors que, la combinaison de la stimulation électrique, de la supplémentation en BCAA et de la réoxygénation conduit à une augmentation de la phosphorylation de protéines clés impliquées dans la voie de synthèse des protéines (Akt, mTOR, p70S6K, GSK-3β), reflétant ainsi leur état d'activation. De plus, l'analyse morphologique montre une augmentation significative du diamètre du myotube et de l'indice de fusion (reflétant l'état de différenciation), signe de la présence d'une hypertrophie musculaire.ConclusionNos résultats suggèrent que la voie mTOR (l’une des voies principales de l’anabolisme) répond à une combinaison de stimulation électrique, de supplémentation en nutriments et de réoxygénation par phosphorylation de régulateurs clés de la synthèse des protéines, pouvant ainsi inverser la perte de protéines induite par l'hypoxie.

Le CD81 est une molécule de surface appartenant à la superfamille des tetraspanines. Son rôle pronostique a été précédemment étudié dans les pathologies lymphoïdes, dont le myélome multiple où son expression est associée à un pronostic péjoratif. A ce jour, ce marqueur n'a pas été étudié dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Nous avons étudié l'expression membranaire du CD81 sur les blastes de LAM au diagnostic, son association aux autres caractéristiques des LAM et sa potentielle influence sur la survie des patients sur une cohorte de 134 patients traités par chimiothérapie intensive.Le CD81 a été retrouvé chez 92 patients sur 134 (69%). Les patients exprimant ce marqueur avaient une leucocytose initiale plus élevée (p=0.02) et présentaient une cytogénétique intermédiaire ou défavorable (p<0.001). L'expression du CD81 avait un impact négatif sur la survie des patients (survie sans évènements (EFS), survie globale (OS), survie sans rechute (RFS)) en analyse uni- (p<0.001) et multivariées (p=0.003, 0.002 and <0.001 respectivement).De plus, le CD81 avait un impact négatif sur l'OS des patients avec une mutation de NPM1 (p=0.01) et chez les patients du groupe cytogénétique favorable (p=0.002) selon la classification ELN.Les anomalies du cycle cellulaire étant associées à la chimiorésistance, la croissance tumorale et l'agressivité de la pathologie, nous avons étudié l'expression du Ki67 sur les blastes de LAM au diagnostic. Ainsi, 10 prélèvements médullaires de patients avec une faible expression du CD81 par les blastes (moins de 20% de positivité) et 10 prélèvements avec une forte expression du marqueur ont été étudiés. Nous avons pu démontrer une expression significativement inférieure du Ki67 sur les blastes CD81 positifs par rapport aux blastes CD81 négatifs (p<0.001), suggérant ainsi un rôle potentiel du CD81 dans le contrôle du cycle cellulaire. De plus, nous nous sommes intéressés au rôle du CD81 dans la chimiorésistance et sur les différentes voies de signalisation cellulaire en étudiant le profil d'expression génique.En conclusion, le CD81 semble être un nouveau marqueur pronostique des LAM ainsi qu'une cible potentielle de traitement de ces pathologies.

Le cancer colorectal est la première pathologie cancéreuse de la sphère digestive, tant en terme de fréquence que de mortalité par an. Chaque année, 41 000 nouveaux cas sont diagnostiqués et 17 000 décès sont dus à ce cancer en France. Deux paramètres cliniques expliquent la mortalité de ce cancer; d'une part le fait qu'un patient sur deux est diagnostiqué au stade métastatique ou va présenter des lésions métastatiques durant l'histoire de sa pathologie, d'autre part le fait que les patients après traitement vont fréquemment présenter une récidive de leur pathologie. L'utilisation de régimes de chimiothérapies avant et après résection métastatique améliore la survie sans récidive à court terme, mais à 2 ans post chirurgie l'avantage apporté est perdu. Ainsi, la compréhension des mécanismes d'échappement à la chimiothérapie et régissant la croissance tumorale est d'intérêt pour tenter de limiter la récidive tumorale. L'objectif de ce travail de thèse a consisté en l'analyse de sous-populations obtenues sous pression de chimiothérapie au 5-Fluorouracile (5FU) dérivées de la lignée cancéreuse colique HT29, ainsi que les mécanismes moléculaires associés. Notre clone le plus chimiorésistant isolé, le modèle cellulaire 5F31, quitte le compartiment prolifératif sous traitement à fortes doses de 5FU, ceci étant associé à une perturbation de la voie de signalisation de la Src kinase c-Yes et de son partenaire, le co-activateur transcriptionnel YAP. Sous traitement, les cellules chimiorésistantes entrent en quiescence, le complexe protéique entre c-Yes et YAP est perdu et la quantité totale et nucléaire de YAP diminue de manière significative (Igoudjil, Touil, Corvaisier et al. 2014 Clinical Cancer Research). Dès lors, la suite des travaux a consisté en l'étude du rôle potentiel de YAP sur la balance quiescence/prolifération sous 5FU. L'inhibition pharmacologique ou l'inhibition transitoire de l'expression de YAP et de son paralogue, la protéine TAZ, dans plusieurs lignées cancéreuses coliques induit l'augmentation de la fraction de cellules quiescentes, associée au ralentissement significatif de la croissance tumorale. A l'inverse, la surexpression d'une forme constitutivement active de YAP demeurant nucléaire sous 5FU maintient les cellules 5F31 en prolifération et sensibilise les cellules à la chimiothérapie. Au niveau des effecteurs protéiques, l'induction de quiescence (par traitement à la chimiothérapie ou inhibition de YAP/TAZ) est associée à la perte d'expression de la Cycline E1 et du facteur de transcription c-Myc. A l'inverse, la surexpression du dominant constitutivement actif de YAP dans les cellules 5F31 conduit à l'expression soutenue de la Cycline E1 sous 5FU, expression nécessitant l'activation du facteur de transcription CREB. L'inhibition de la Cycline E1 permet d'induire la quiescence cellulaire, proposant cette protéine comme l'un des effecteurs des protéines YAP/TAZ dans la régulation entre la quiescence et la prolifération cellulaire (Corvaisier et al, Oncotarget, 2016). En conclusion, nos données montrent l'importance du rôle des protéines YAP/TAZ dans le maintien des cellules en prolifération via l'expression notamment de la Cycline E1. Nos résultats sur cohorte de patients atteints de métastases hépatiques de cancers colorectaux montrent que l'expression des co-activateurs YAP/TAZ est liée à un index prolifératif plus important, confortant nos données sur le rôle de ces protéines dans la croissance tumorale. De plus, l'expression élevée de YAP et TAZ est associée en analyses multivariées à une récidive plus précoce et à une survie globale plus faible. Ainsi, l'étude de l'expression et du niveau d'activation de ces acteurs serait un marqueur pronostic intéressant dans l'anticipation de la récidive métastatique ; ainsi que des cibles thérapeutiques intéressantes pour tenter de limiter la rechute tumorale.

Le contexte de la rupture du couple, qu’il soit marié, uni par un pacte civil de solidarité, fiancé ou en concubinage, est un moment propice à la lésion des intérêts de ses membres. La question de la réparation des préjudices subis surgit alors, et la tentation est grande d’en imputer la responsabilité à l’autre membre du couple, surtout s’il est à l’origine de la rupture. Le droit commun de la responsabilité civile délictuelle, fondé sur l’article 1382 du Code civil, est une voie empruntable par chacun pour obtenir réparation ; demeurait la question de son adaptation à la matière. L’analyse des décisions qui le mettent en application à un cas de rupture de couple révèle une tendance nette, celle de l’utilisation à titre de sanction d’un mécanisme en principe réparateur. Cette résistance jurisprudentielle au mouvement d’objectivation et à la neutralité croissante du législateur dans l’organisation des rapports de couple se devait d’être précisée et expliquée. La présente étude vérifie, d’abord, la réalité du phénomène : l’article 1382 du Code civil est utilisé comme peine privée, ce qui met en avant la fonction répressive de la responsabilité civile. Elle s’attache ensuite à déterminer les valeurs que le juge cherche à protéger par la mise en œuvre de cette sanction. Au-delà de la diversité des comportements sanctionnés, c’est le travail d’équilibre réalisé par le juge entre droit à réparation et liberté de rupture que la thèse vise à souligner

La surveillance du bien-être fœtal pendant le travail repose essentiellement sur l’enregistrement du rythme cardiaque fœtal (RCF). Celui-ci, même continu pendant le travail, ne permet pas d’évaluer parfaitement l’oxygénation du fœtus ni le risque d’asphyxie néonatale. En effet, cet outil est imparfait et son évaluation subjective avec une importante variabilité d’interprétation inter et intra opérateur. Des examens dits de seconde ligne sont utilisés en pratique courante pour caractériser l’état fœtal : le prélèvement de sang fœtal au scalp pour l’étude de l’équilibre acido-basique du fœtus (pH ou lactates) ou la pose d’électrode au scalp pour étudier l’ECG fœtal (analyse du segment ST). Ces techniques sont néanmoins invasives et sont soumises à des contraintes techniques. Il y a donc un intérêt à développer des moyens d’évaluation du bien être fœtal à la fois objectifs et non invasifs afin de diminuer la survenue d’une asphyxie périnatale. En effet, celle-ci touche 3 à 8 nouveaux nés pour 1000 naissances. La mortalité en période post-natale est de 25 à 50% des cas et ceux qui survivent développeront des troubles sévères (épilepsie, retard neuro-cognitif et comportemental, paralysie cérébrale…). Au cours de l’accouchement, l’asphyxie périnatale se caractérise par une diminution du pH artériel ombilical. Cette mesure du pH sanguin est donc la mesure de référence pour déterminer la sévérité de l’asphyxie.Une des voies étudiées pour améliorer le dépistage des fœtus à risque d’acidose est l’analyse des modifications du système nerveux autonome (SNA) par analyse de la variabilité du rythme cardiaque fœtal. En effet, la fréquence cardiaque fœtale est en permanence sous l’influence du système nerveux autonome et sa variabilité (VFC) est un reflet de la balance sympathique / parasympathique. Le CHU de Lille a développé une nouvelle méthode d’analyse continue de la VFC ayant montré son efficacité chez l’adulte et chez le nouveau né pour l’évaluation du SNA. L’objectif de ce travail de Thèse est d’adapter cette technologie à l’analyse du SNA fœtal pour obtenir un nouvel indice appelé Fetal Stress Index (FSI) et d’évaluer sa pertinence en situation d’acidose.Cette preuve de concept a été effectuée de manière expérimentale chez le fœtus de brebis. Elle s’est réalisée en 2 temps. Nous avons tout d’abord évalué la performance du FSI par rapport aux méthodes classiques d’analyse de la VFC en termes d’aptitude à détecter les variations du SNA. Après injection d’Atropine, parasympatholytique, ou de Propranolol, sympatholytique, nous avons montré que le FSI était une méthode efficace et spécifique d’évaluation des variations du tonus parasympathique du SNA. Cette étude a également montrée la supériorité du FSI par rapport aux méthodes classiques d’analyse de la VFC en termes de sensibilité et de spécificité. Dans un second temps, nous avons évalué ce nouvel indice comme facteur prédictif de l’état acido basique du fœtus dans 2 modèles expérimentaux d’occlusion cordonale. Dans le premier modèle, l’acidose était obtenue par une occlusion continue du cordon avec une réduction de partielle du débit ombilical. Dans le second, nous réalisions des occlusions totales répétées à intervalles réguliers afin de mimer les contractions utérines lors du travail. Dans les 2 études, nous avons observé une hausse du FSI en cas d’acidose avec une corrélation significative entre le FSI et le pH, mais aussi entre le FSI et les lactates dans le second modèle.En conclusion, le FSI constitue un bon reflet de l’activité parasympathique fœtale. Cet indice permet d’étudier les variations du SNA fœtal avec une meilleure sensibilité et une meilleure spécificité que les méthodes usuelles d’analyse de la VFC et semble bien corrélé à l’état acido basique fœtal. Il s’agit donc d’un indice prometteur qu’il sera intéressant d’incorporer dans une analyse multi paramétrique du rythme cardiaque fœtal.

Pour optimiser les stratégies vaccinales anti-tumorales, l’activation des cellules du système immunitaire inné est cruciale pour générer l’expansion des lymphocytes T spécifiques des antigènes tumoraux. Les lymphocytes T Natural Killer invariant (iNKT) représentent une famille unique de lymphocytes T innés ayant des propriétés immunomodulatrices puissantes. Ces cellules reconnaissent via leur récepteur T des antigènes glycolipidiques présentés par la molécule CD1d exprimée par les cellules présentatrices d’antigènes. L'alpha-galactosylcéramide (α-GalCer), un puissant activateur des cellules iNKT, est en développement clinique dans le cancer. Les cellules dendritiques (DCs) sont équipées pour activer les cellules iNKT and promouvoir de puissantes réponses immunitaires adaptatives. Considérant la capacité unique des DC CD8α+ à présenter de façon croisée les antigènes aux lymphocytes T CD8+, notre objectif a visé à délivrer l’α-GalCer (considéré ici comme un adjuvant) et des antigènes tumoraux aux DC CD8α+ dans le but de générer de puissantes réponses T cytotoxiques anti-tumorales. Pour cela, les antigènes ont été incorporés dans des nanoparticules de PLGA décorées à leur surface avec des anticorps anti-Clec9a, un marquer exprimé spécifiquement par les DC CD8α+. Nos résultats montrent chez la souris que la co-délivrance simultanée de l’α-GalCer et d’auto-antigènes tumoraux (Trp2 et gp100) aux DC CD8α+ promeut une forte réponse anti-tumorale dans un contexte prophylactique et thérapeutique. Nous démontrons que cet effet vaccinal est dû aux cellules iNKT (mais pas aux lymphocytes T auxiliaires) et aux lymphocytes T CD8+. L’efficacité vaccinale est corrélée à un rapport supérieur entre les lymphocytes T CD8+ spécifiques des antigènes tumoraux et les lymphocytes T CD4+ régulateurs au sein des tumeurs. Chez l’homme, la co-administration de l’α-GalCer et de l’antigène tumoral (Mélan A) aux DC BDCA3+ (les équivalents humains des DC CD8α+) induit une forte expansion des lymphocytes T CD8+ spécifiques du Mélan-A in vitro. Nos résultats montrent pour la première fois que la tolérance aux auto-antigènes tumoraux peut être levée en exploitant la fonction «helper» des cellules iNKT et mettent en évidence de nouvelles approches thérapeutiques contre le développement tumoral.

Du fait de leur présence à la surface de la particule virale, les glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2 du virus HCV jouent un rôle essentiel dans sa morphogenèse ainsi que lors de son entrée dans la cellule hôte. Jusqu’à récemment, les travaux de recherche sur les glycoprotéines d’enveloppe du virus HCV se sont essentiellement focalisés sur E2 car elle est la protéine d’attachement du virus. De plus, elle est la cible majeure des anticorps neutralisants et il a été longtemps postulé qu’elle était la protéine de fusion du virus. Cependant, les récentes publications de la structure de E2 ne mettent pas en évidence la présence d’un peptide de fusion et sa structure ne correspond pas aux critères attendus pour une protéine de fusion, suggérant que la glycoprotéine E1 seule ou en association avec E2 pourrait être responsable de l’étape de fusion. La structure de la région N-terminale de E1 (acides aminés 192 à 270) a récemment été résolue et a mis en évidence la présence d’une épingle à cheveux formée par 2 feuillets beta (β1 et β2) suivie par un segment de 16 acides aminés qui forme une hélice alpha (α1) flanquant 3 feuillets beta antiparallèles (β3, β4 et β5). En plus de la caractérisation de ces structures secondaires de E1, une région qui se situe au milieu de la protéine (approximativement entre les résidus 274 et 292) a été proposée avoir un rôle actif au cours du processus de fusion et elle pourrait correspondre à un peptide de fusion.Nous nous sommes basés sur ces travaux récents pour investiguer le rôle fonctionnel de la glycoprotéine E1 par une approche de mutagenèse dirigée des résidus conservés dans la région N-terminale et dans la région du potentiel peptide de fusion, dans le contexte d’un clone infectieux du HCV. Comme attendu, nos résultats indiquent que ces mutations introduites dans E1 n’ont aucun effet sur la réplication virale. Cependant, vingt-et-un parmi les vingt-huit mutants produits conduisent à une atténuation ou une perte de l’infectiosité virale. D’une manière très intéressante, deux mutants atténués, le T213A et le I262A, se sont montrés moins dépendants au co-récepteur claudine-1. D’autre part, nous avons montré que ces mutants utilisent un autre récepteur de la famille des claudines (claudine-6) pour l’entrée virale, indiquant ainsi un changement de dépendance à son co-récepteur claudine-1. A l’opposé, deux autres mutants, le L286A et le E303A, se sont révélés avoir une plus grande dépendance au co-récepteur claudin-1 pour l’entrée dans les cellules d’hépatome. Au cours de ce travail, nous avons également identifié une mutation intéressante à proximité du potentiel peptide de fusion. Cette mutation, G311A, conduit à la sécrétion de particules virales entières mais non infectieuses, suggérant un défaut d’entrée cellulaire pour ce virus. De façon très surprenante, nous avons également identifié une mutation (D263A) qui conduit à la sécrétion de particules virales dépourvues d’ARN génomique. Une caractérisation plus poussée de ce mutant a de plus révélé une modification dans la co-localisation subcellulaire entre l'ARN viral et la glycoprotéine E1, mettant en évidence pour la première fois un dialogue croisé entre E1 et l'ARN génomique du HCV lors de la morphogenèse du virus.En conclusion, nos observations permettent d’identifier précisément les régions spécifiques de la protéine E1 qui jouent un rôle dans l’assemblage et l’entrée du virus dans la cellule, mettant en évidence le rôle majeur de la glycoprotéine E1 au niveau des différentes étapes du cycle infectieux du HCV.

La reproduction dans des mammifères est réglée par les neurones qui synthétisent et sécrètent l'hormone de gonadotropin-sortie (GnRH) et à travers l'espèce ces neurones sont présents dans peu de nombres dispersés dans l'hypothalamus. En raison de limité neurogenesis de ceux des types cellulaires neuronaux à l'extérieur du cerveau dans placode olfactif, ces neurones sont soumis au règlement serré pendant le développement embryonnaire pour atteindre leurs objectifs finaux dans l'hypothalamus, de la naissance jusqu'à la puberté pour la sécrétion minimale d'hormone et pendant des adultes pour réaliser la sécrétion pulsatile de l'hormone. La dérégulation dans n'importe lequel de ces mécanismes peut mener aux effets délétères sur la reproduction adulte et des pathologies cliniques comme l'absence de puberté, hypogonadism, la stérilité, l'aménorrhée, etc. Kallmann syndrome (KS), un d'entre ceux sévères (graves) reproducteur

L’obésité, problème majeur de santé publique, est en augmentation constante. Elle est responsable d’une altération de la sécrétion des adipokines, telles que l’apeline. L’apeline est impliquée dans diverses fonctions de l’organisme et notamment dans la régulation du métabolisme énergétique. Au cours de la grossesse, ce système semble avoir un rôle crucial dans le développement foeto-placentaire. Le système apelinergique chez la femme enceinte obèse n’a encore jamais été étudié. L’objectif de cette thèse était de vérifier si le système apelinergique est modifié en cas d’obésité chez la femme enceinte, tout d’abord par une approche expérimentale sur un modèle de souris obèse et insulino-résistante, puis par une approche translationnelle vers l’humain (étude OB-APE). Matériel et méthode : Modèle murin : 40 souris femelles ont été réparties en 2 groupes : Témoin (T, n=20) et High Fat (HF, n=20). Après 3 mois de régime, les souris étaient mises en reproduction. Des prélèvements étaient réalisés à E6.5, E12.5 et E18.5. Lors du sacrifice à E18.5, la glycémie à jeun, l’insulinémie, l’apelinémie maternelle et foetale étaient dosées, les souriceaux et les placentas étaient pesés. La moitié de chaque placenta était mis dans du RNA later et l’autre moitié était mis dans de l’azote liquide. Les prélèvements étaient conservés à -80°C. Etude chez l’humain (étude OB-APE) : Etude prospective et comparative menée au sein de la maternité Jeanne de Flandre (Lille, France) entre mai 2016 et juillet 2017. Les patientes inclues étaient réparties en 3 groupes: N (normal, n= 30), O (obèses, n = 30) et ODG (obèse avec diabète gestationnel, n = 30). Trois prélèvements plasmatiques maternels d’apeline étaient réalisés : entre 35 et 40 SA), à l’accouchement et au 2ème jour du post-partum, ainsi qu’un prélèvement néonatal au cordon ombilical. Des fragments placentaires étaient prélevés à l’accouchement et du colostrum était récupéré à J2 en post-partum. Les dosages de l’apeline dans le plasma et dans le colostrum étaient réalisés par ELISA. L’expression placentaire de l’apeline et d’APJ était étudiée par RT-PCR quantitative. La sécrétion placentaire était étudiée dans un milieu nutritif standard (DMEM) ainsi qu’en présence d’insuline (50nM) ou d’angiotensine II (AT2, 1nM). Résultats:Modèle murin : Après 3 mois de régime, les souris HF étaient obèses et intolérantes aux hydrates de carbone. Il n’y avait pas de différence d’apelinémie à jeun entre les souris T et HF hors gestation. Les placentas des souriceaux HF avaient un poids supérieur à ceux des portées T (P=0.006). Il y avait au cours de la gestation une diminution de l’apelinémie dans les 2 groupes en fin de gestation, de façon plus importante dans le groupe HF que dans le groupe Témoin (P =0.01). Chez les souris obèses, il y avait une augmentation de l’insulinorésistance en fin de gestation par rapport au groupe T (P<0.05). L’expression placentaire de l’apeline et d’APJ était augmentée dans les placentas de souris obèses. Etude chez l’humain (étude OB-APE) : L’apelinémie maternelle était diminuée dans les groupes O et ODG en comparaison avec le groupe N aux 3 temps de l’étude. L’apelinémie néonatale était également diminuée dans ces mêmes groupes. Les concentrations en apeline dans le colostrum étaient à l’inverse plus élevées dans les groupes O et ODG que dans le groupe N (P = 0,007 et P = 0,05 respectivement). Ex-vivo, la sécrétion placentaire était diminuée dans les groupes O et ODG en comparaison avec le groupe N. L’ajout d’insuline dans le milieu entrainait une augmentation de la sécrétion d’apeline, alors que l’ajout d’AT2 aboutissait à une diminution de cette sécrétion. L’expression placentaire de l’ARNm d’APJ était plus importante dans les placentas de femmes obèses que chez patientes d’IMC normal (N) [...]

L’adaptation à la vie extra-utérine requiert la résorption rapide du liquide pulmonaire, la création de la capacité fonctionnelle résiduelle (FRC), ainsi que l’augmentation du débit pulmonaire. Bien que ces mécanismes aient été largement étudiés, leurs cinétiques restent mal connues faute de méthode d’étude non invasive in vivo. L’échec de l’adaptation cardiorespiratoire à la naissance est la principale cause de mortalité et de morbidité de la période néonatale, malgré l’utilisation de stratégie préventive comme la corticothérapie anténatale, et l’amélioration des techniques de réanimation néonatale. Les acides gras polyinsaturés oméga 3 (AGPI n3) que l’on retrouve dans les huiles de poisson ont des effets cardiovasculaires et respiratoires qui pourraient améliorer la transition périnatale. Par ailleurs, leurs propriétés anti-inflammatoires peuvent réduire les conséquences des effets iatrogènes des techniques de réanimation dont la mise en oeuvre est nécessaire en cas de maladaptation cardiorespiratoire à la naissance. Les objectifs de ce travail ont été de : Mettre au point et valider une méthode d’exploration de la cinétique de réabsorption du liquide pulmonaire à la naissance par résonnance magnétique nucléaire Etudier les effets des AGPI n3 sur : l’adaptation ventilatoire à la naissance la circulation pulmonaire périnatale la prévention des lésions pulmonaires induites par une hyperoxie prolongée Les études ont été réalisées sur les modèles expérimentaux de foetus de brebis et de ratons nouveau-nés exposés à une hyperoxie prolongée. Nous montrons que la technique par IRM permet d’évaluer la cinétique de clairance du liquide pulmonaire in vivo en situations physiologique et pathologique. Alors que les AGPI n3 améliorent la circulation pulmonaire, ils n’ont pas d’effet sur la clairance du liquide pulmonaire. Par contre, ils réduisent les lésions pulmonaires induites par l’oxygène. Ces résultats expérimentaux suggèrent que les AGPI n3 pourraient prévenir les échecs d’adaptation cardiorespiratoire à la naissance et ses conséquences à long terme.