Les mécanismes assurant l’homéostasie du compartiment lymphocytaire T périphériqueveillent à préserver à la fois le nombre, la diversité et la qualité des cellules T qui le composent. Cesmécanismes sont fortement sollicités chez un receveur d’allogreffe de cellules soucheshématopoïétiques puisqu’une déplétion initiale plus ou moins intense de son compartimentlymphocytaire périphérique est induite par le conditionnement pré-greffe. Le retour àl’homéostasie s’effectue grâce à la prolifération homéostatique des lymphocytes du donneurapportés par le greffon non manipulé, avant la reconstitution beaucoup plus tardive d’uncompartiment lymphocytaire T naïf opérationnel, en fonction des capacités de thymopoïèse dureceveur. L’IL-7 et l’IL-15, qui jouent un rôle majeur dans la survie des cellules T naïves et/oumémoires, participent étroitement à l’expansion des cellules T induite par la lymphopénie etméritent à ce titre le qualificatif de cytokines homéostatiques.Des protocoles de conditionnement d’intensité variable exposent à un risque équivalent demaladie du greffon contre l’hôte, sinon de rechute, en dépit de l’induction d’un degré variabled’inflammation. Ceci suggère que l’expansion homéostatique périphérique des lymphocytes T dudonneur est un facteur déterminant de l’évolution bénéfique ou défavorable de l’allogreffe.Une étude prospective de 107 patients répartis en deux cohortes, l’une aprèsconditionnement myéloablatif, l’autre après divers protocoles de conditionnement d’intensitéréduite nous a permis de comparer l’impact du degré de lymphopénie et d’inflammation sur lestaux systémiques d’IL-7 et d’IL-15, l’expression de leurs récepteurs par les lymphocytes Tcirculants et l’évolution clinique.Nous confirmons une évolution en miroir des taux plasmatiques d’IL-7 et de lalymphocytose et nous montrons que la cinétique des taux d’IL-7 post-allogreffe est semblablequelque soit l’intensité des protocoles de conditionnements utilisés. En revanche, si les taux d’IL-15présentent une cinétique en miroir similaire à celle de l’IL-7, la valeur au pic et l’aire sous la courbed’IL-15 diffèrent nettement selon le type de conditionnement, mais sont fortement corrélésà la CRP plasmatique.L’incidence des maladies aiguës du greffon contre l’hôte de grade 2 à 4 est similaire dansnos deux cohortes, mais le délai de survenue est plus tardif après un conditionnement réduit. Aprèsanalyse multivariée, notre étude permet de conclure à l’intérêt prospectif de la déterminationprécoce des taux plasmatiques d’IL-7 : dans les conditionnements myéloablatifs, un taux d’IL-7supérieur à 11,9 pg/mL à J+14 est prédictif, tandis que dans les conditionnements réduits, c’est untaux supérieur à 5,9 pg/mL à J+30 qui s’avère prédictif. Dans notre cohorte de patients sousconditionnement myéloablatif, de faibles taux d’IL-15 à J+14 sont associés en analyse univariée etmultivariée à la survenue ultérieure d’une rechute de l’hémopathie maligne. Une relation similairemais plus tardive (J+90) est retrouvée chez les receveurs d’un conditionnement réduit.Outre l’intérêt prospectif pour les patients de la détermination précoce des tauxplasmatiques d’IL-7 et d’IL-15, cette étude comparative a permis de cerner d’une part le rôleessentiel de la lymphopénie dans l’accumulation d’une concentration critique d’IL-7 nécessairepour piloter l’expansion homéostatique des cellules T matures et, d’autre part l’impact du contexteinflammatoire sur l’augmentation de la concentration plasmatique d’IL-15. Celle-ci, par son actiondirecte sur les l’expansion des cellules T CD8+ mémoires et ses effets contributifs à l’expansionhoméostatique des cellules T naïves, apparaît renforcer l’action de l’IL-7 en potentialisant son rôledans l’alloréactivité, bénéfique en terme de protection vis-à-vis de la rechute mais délétère enterme de réaction de greffon contre hôte.

La notion de terrorisme international relève de deux critères, l’un emprunté à des actes qui constituent l’assise de l’action terroriste, l’autre tiré de circonstances particulières, qui tiennent à une relation avec une entreprise individuelle ou collective ayant pour but de troubler gravement l’ordre public par l’intimidation ou la terreur. La communauté internationale est confrontée depuis la fin de l’effondrement de l’Union soviétique à l’internationalisation d’un mouvement radical extrémiste l’organisation wahhabite Al-Qaïda. Les attaques terroristes organisées par cette mouvance menacent aujourd’hui la sécurité mondiale. Ses actes extrémistes, criminels et terroristes visent à tuer les gens sans distinction entre les enfants et les femmes, car ils ne considèrent pas comme interdits de tels actes. La scène internationale est devenue de plus en plus menacée par l’idéologie wahhabite d’origine saoudienne à laquelle appartenaient quinze des dix-neuf kamikazes de New York et Washington. Face au problème que pose le terrorisme, les Etats ont réagi, mais chacun à sa manière, en prenant des mesures nécessaires en fonction de leur propre système juridique. Leurs objectifs sont de renforcer la répression, de faciliter le travail des enquêteurs et de rendre les jugements plus rapides. Le plus souvent, de nouvelles lois pénales ou de nouveaux textes ont été adoptés par les Parlements dans plusieurs Etats pour lutter contre ce phénomène international. Les réponses juridiques des droits nationaux restent jusqu’à présent les véritables instruments de lutte contre les actions terroristes. Elles sont l’occasion d’approfondir les réflexions sur les motivations profondes des terroristes, leurs méthodes et leurs objectifs. Elles permettent de réprimer le financement des mouvements terroristes et le blanchiment d’argent, en se basant sur les directives internationales du GAFI et du Comité Contre le terrorisme (CCT). Mots clefs en français : Lutte antiterroriste, légitime défense, agression armée, coopération européenne, menace terroriste, approches et lacunes juridiques

L’ostéite du pied diabétique (OPD) est une complication survenant à la suite d’une plaie située sous les malléoles chez un patient diabétique. L’OPD survient à la faveur d’une plaie généralement chronique du pied favorisée par la neuropathie e/ou l’artérite des membres inférieurs fréquemment associées au diabète. Il s’agit bien d’une ostéite et non d’une ostéomyélite car l’origine hématogène de l’OPD n’est pratiquement pas décrite. L’OPD est une affection dont l’incidence augmente régulièrement avec l’évolution du diabète dans le monde. On estime en effet que 15 à 25% des patients diabétiques présenteront à un quelconque moment de leur existence une ulcération du pied qui subira une infection dans 40 à 80% des cas. L’OPD retarde la cicatrisation des plaies qui ont conduit à sa survenue et augmente significativement le risque d’amputation mineure ou majeure. C’est, avec l’artérite des membres inférieurs, l’une des grandes causes d’amputation d’un membre inférieur chez les patients diabétiques. L’OPD est avant tout une infection ostéo-articulaire qui survient sur un terrain particulier. L’altération des défenses immunitaires systémiques et locales, quoique variables d’un sujet diabétique à un autre, réduit les chances de guérison de l’OPD. S’agissant d’une infection ostéo-articulaire chronique le plus souvent staphylococcique survenant sur un terrain fragilisé il a longtemps été estimée que la guérison ne pouvait être espérée sans la suppression du tissu ostéo-articulaire infecté, en pratique sans amputation. L’amputation n’est cependant pas sans conséquence fonctionnelle et » l’épargne ostéo-articulaire » a été prônée ces dernières années sous deux formes : la résection ostéo-articulaire suspendue ou « amputation fonctionnelle » et le traitement purement médical faisant appel principalement aux antibiotiques. Le traitement médical de l’OPD a l’avantage de n’entraîner aucune lésion anatomique du pied. Il a l’inconvénient de faire appel à des molécules antibiotiques réputées efficaces dans le contexte particulier d’infection ostéo-articulaire chronique qui ont pour la plupart des molécules un effet de pression de sélection de la résistance bactérienne élevé et pour la plupart un potentiel toxique majoré par les co-morbidités fréquemment observées chez ces patients. En considérant les règles généralement admises pour le traitement des infections ostéo-articulaires, il apparait que le choix des antibiotiques doit idéalement être fondé sur les données de la culture d'un fragment osseux. Ceci représente cependant une approche nouvelle pour le traitement antibiotique de l'OPD. Nous montrerons dans ce travail les résultats de travaux publiés suggérant que:1) la biopsie osseuse transcutanée est une technique dénué de risque et actuellement la seule technique permettant une documentation fiable de l’OPD et que les prélèvements obtenus par écouvillonnage ou par ponction-aspiration ne peuvent être utilisés en remplacement de la biopsie osseuse (articles 1 et 2)2) les patients traités médicalement pour OPD ont plus de chance de guérir lorsque le traitement est fondé sur les résultats d'une biopsie osseuse (article 3) nque sur ceux de prélèvements superficiels3) la biopsie osseuse transcutanée n'est actuellement pratiquement pas utilisée dans la majorité des centres Français du pied diabétique. Enfin, nous présenterons les projets de 3 études sur le sujet de la biopsie osseuse en cours ou qui seront développées dans les mois à venir.

La sonde d’intubation est le facteur de risque principal des microinhalations. Sa présence empêche la fermeture des cordes vocales, favorisant ainsi la progression des sécrétions oropharyngées vers les voies respiratoires inférieures. Le ballonnet de la sonde trachéale prévient en partie cette microinhalation, mais la présence de microsillons sur les ballonnets en polyvinyl chloride (PVC) et la souspression du ballonnet (<20 cmH2O) favorisent les microinhalations autour du ballonnet. Alors que lésions ischémiques trachéales sévères liées à l’intubation ne sont pas fréquentes, elles sont associées à une morbidité et une mortalité élevées. Leurs principaux facteurs de risque sont la surpression du ballonnet trachéal (>30 cmH2O) et la durée de l’intubation. Hypothèse Malgré les précautions habituelles consistant à réguler la Pbal 3 fois par jour avec un manomètre manuel, les souspressions et surpressions du ballonnet trachéal sont probablement fréquentes. Si tel est le cas la régulation continue de la Pbal avec un régulateur de pression pneumatique permettrait de prévenir les microinhalations et l’ischémie trachéale liées à l’intubation. 1.Déterminer l’incidence et les facteurs de risque de souspression et de surpression du ballonnet trachéal chez les patients de réanimation. 2.Déterminer l’impact du matériau et de la forme du ballonnet sur les variations de la Pbal. 3.Déterminer l’impact de la régulation continue de la Pbal sur la survenue de complications liées à l’intubation sur un modèle animal d’abord puis chez le patient de réanimation. Incidence et facteurs de risque Tout d’abord nous avons réalisé une étude prospective observationnelle sur une cohorte de 101 patients intubés et ventilés afin de déterminer l’incidence des souspressions et surpressions du ballonnet et de déterminer leurs facteurs de risque. La Pbal a été ajustée manuellement toutes les 8h. Les Pbal et pressions des voies aériennes ont été enregistrées en continu sur 8h. Seuls 18% des patients avaient une Pbal constamment normale (20-30 cmH2O). 54% des patients ont présenté des souspressions, 73% des surpressions. De plus, 33% des patients ont présenté une souspression ou une surpression >30 minutes. Les facteurs de risque indépendamment associés à la survenue de souspressions étaient la durée d’intubation (OR=1,1(ICà95 %)1-1,2, p=0,039) et l’absence de sédation (2,5(1-6), p<0,01). Nous n’avons pas pu identifier de facteurs de risques de surpressions. 2.Impact du matériau et de la forme du ballonnet Nous avons réalisé ensuite une autre étude prospective observationnelle afin de déterminer l’impact du polyuréthane (PU) et de la forme du ballonnet sur les variations de la Pbal. 76 patients intubés et ventilés (26 ballonnets en PVC, 22 ballonnets en PU de forme cylindrique [Cy] et 28 ballonnets en PU de forme conique [Co]) ont été inclus. La Pbal a été ajustée manuellement toutes les 8h. Les Pbal et pressions des voies aériennes ont été enregistrées en continu sur 24h. Aucune différence significative n’a été retrouvée entre les 3 groupes quant au pourcentage du temps passé avec une souspression du ballonnet (moy±SD 26±22, 28±12, 30±13% dans les groupes PVC, PUCy et PUCo; respectivement) ou au pourcentage du temps passé avec une surpression (med[25è-75è centiles] 7[2-14], 6[3-14], 11%[5-20]). 3.Impact de la régulation continue de la Pbal sur la survenue de complications •Etude animale Il s’agit d’une étude randomisée contrôlée portant sur 12 porcs intubés et ventilés pendant 48h. L’objectif principal était de déterminer l’impact de la régulation continue de la Pbal sur les lésions ischémiques trachéales.

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par la mort des neurones dopaminergiques de la substance noire et la présence de corps de Lewy. Son diagnostic reste sujet à des erreurs notamment aux stades précoces. Les cellules mononucléées sanguines périphériques (PBMC) jouent un rôle dans la cascade délétère et sont le reflet d’événements associés à la MP. Même si elles ne représentent qu’un faible pourcentage, les formes génétiquement déterminées permettent d’identifier des sujets à un stade précoce. Nous avons émis l’hypothèse que les PBMC pouvaient constituer un modèle d’étude reflétant certains mécanismes de la dégénérescence du vivant du patient. Nous avons réalisé des études du transcriptome chez différents groupes de sujets malades ou porteurs de mutations pour y déceler les gènes et voies de signalisation cellulaire dérégulés. Nous avons d’abord étudié le profil d’expression génique de sujets porteurs de la mutation G2019S de LRRK2. L’analyse des puces a permis d’identifier des perturbations de voies impliquées dans la MP comme l’oxydation mitochondriale, l’inflammation et la guidance axonale. Des altérations de la voie des MAPK, du cytosquelette d’actine et du transport vésiculaire ont été notées. La liste des gènes dérégulés permet de séparer les individus selon leur statut génétique. La mutation LRRK2 est associée à un profil d’expression génique dès les stades précoces identifiable dans les PBMC. Nous nous sommes ensuite intéressés à une autre forme de MP avec duplication de SNCA. Nous avons caractérisé la relation entre le génotype et le phénotype clinique des sujets de cette famille. La duplication s’étend sur 4,928 Mb, comporte 31 gènes et résulte d’une recombinaison homologue non allélique. L’analyse de l’expression des gènes présents dans la duplication dans les PBMC d’un sujet à un stade pauci-symptomatique a montré une surexpression de SNCA. Nous avons comparé nos analyses chez les porteurs des mutations LRRK2 et SNCA et chez des parkinsoniens sporadiques. Nos analyses montrent que les sujets LRRK2 et les sujets sporadiques présentent des dérégulations communes de voies de signalisation. En revanche, les voies dérégulées chez le sujet dupliqué reflètent la pathogénie de SNCA comme l’autophagie et les voies lysosomales. Nous nous sommes intéressés à l’expression des 4 isoformes de SNCA dans les PBMC de ces 3 groupes d’individus. Les patients sporadiques et LRRK2 montrent une diminution de l’expression des 4 isoformes de SNCA dans leur PBMC. Chez le sujet dupliqué, on observe uniquement une surexpression de l’isoforme 112. Nous avons ensuite identifié les voies moléculaires associée

Le parvovirus H-1 (PVH-1) est un petit virus à ADN simple brin qui se réplique de façon lytique préférentiellement dans les cellules transformées du fait de leur profil d’expression particulièrement favorable à l’activation du cycle viral. Cette caractéristique est connue sous le nom d’oncotropisme. Le génome de PVH-1 compte deux unités transcriptionnelles. La première contrôlée par le promoteur précoce P4, dont l’activation dépend de la prolifération et de la transformation cellulaires, permet l’expression des protéines non structurales NS1 et NS2, et la deuxième gouverne l’expression des protéines de capside VP1 et VP2 en réponse au promoteur P38. L’ensemble du cycle de PVH-1 dépend étroitement de la protéine NS1 qui intervient dans des processus aussi importants que la réplication de l’ADN viral, l’activation du promoteur P38 ou encore la cytotoxicité du virus. La protéine NS1 est finement régulée aussi bien au niveau trancriptionnel via le promoteur P4 dont l’activation dépend de l’état de transformation et de prolifération cellulaires, que post-traductionnel. Le but de ma thèse a été d’identifier de nouveaux éléments déterminants dans la mise en place de ces régulations et de mettre en évidence leur implication dans le cycle de vie et l’oncotropisme du PVH-1.

La reproduction dans des mammifères est réglée par les neurones qui synthétisent et sécrètent l'hormone de gonadotropin-sortie (GnRH) et à travers l'espèce ces neurones sont présents dans peu de nombres dispersés dans l'hypothalamus. En raison de limité neurogenesis de ceux des types cellulaires neuronaux à l'extérieur du cerveau dans placode olfactif, ces neurones sont soumis au règlement serré pendant le développement embryonnaire pour atteindre leurs objectifs finaux dans l'hypothalamus, de la naissance jusqu'à la puberté pour la sécrétion minimale d'hormone et pendant des adultes pour réaliser la sécrétion pulsatile de l'hormone. La dérégulation dans n'importe lequel de ces mécanismes peut mener aux effets délétères sur la reproduction adulte et des pathologies cliniques comme l'absence de puberté, hypogonadism, la stérilité, l'aménorrhée, etc. Kallmann syndrome (KS), un d'entre ceux sévères (graves) reproducteur

La dérégulation du métabolisme glucidique conduisant au développement d’une hyperglycémie est classiquement associée aux maladies métaboliques, telles que le diabète de type 2 et l’obésité. Le foie est un organe clé dans le contrôle de l’homéostasie glucidique. Ainsi, lors d’un état post-prandial (après un repas), il utilise le glucose pour produire de l’énergie par la voie de la glycolyse, mais surtout stocke l’excès de glucose sous forme de glycogène par la voie de synthèse du glycogène et l’excès d’énergie sous forme d’acides gras par la voie de la lipogenèse. Ces voies sont sous le contrôle des hormones insuline et glucagon qui, en fonction des changements nutritionnels, régulent respectivement l’utilisation (glycolyse) et la production (néoglucogenèse) de glucose en induisant l’expression des enzymes de ces voies métaboliques. Plus récemment, il a été montré que les voies de la glycolyse et de la lipogenèse sont également régulées par le glucose qui active le facteur de transcription ChREBP (Carbohydrate Response Element Binding Protein) et induit de ce fait l’expression des gènes de la glycolyse, tels que la LPK (Liver Pyruvate Kinase), et de la lipogenèse, tels que FAS (Fatty Acid Synthase) et ACC1 (Acetyl-CoenzymeA Carboxylase 1). Le récepteur nucléaire Farnesoid X Receptor (FXR), un facteur de transcription activé par des ligands, en plus de son rôle très important dans la régulation des acides biliaires et des lipides, contrôle aussi le métabolisme glucidique dans le foie. Ainsi, FXR inhibe l’expression des gènes des voies de la glycolyse et de la lipogenèse, probablement en interférant avec le facteur de transcription ChREBP, comme le propose une étude récente. Les objectifs de ma thèse ont été de caractériser deux lignées hépatocytaires humaines IHH (Immortalized Human Hepatocytes) et HepaRG d’un point de vue métabolique et d’étudier les mécanismes moléculaires d’interférence du récepteur nucléaire FXR avec l’activité du facteur ChREBP dans ces deux lignées.

La fréquence des accidents en mer et l'ampleur des dégâts de certains d'entre eux permettent de s'interroger sur l'efficacité des mesures de sécurité et de sûreté maritimes. En parallèle, l'importante participation du facteur humain dans la survenance de ces accidents devient une réalité de plus en plus acceptée. Les conditions de vie et de travail des marins à bord des navires, l'effectif, la durée de travail... sont autant d'éléments déterminants dans la survenance de l'erreur humaine. Ce sont, par conséquent, autant d'éléments à considérer dans la prévention des accidents, sans pour autant les dissocier du système organisationnel global. Pourtant, à travers le monde, les mesures législatives prenant en considération ces éléments sont rares et souffrent d'une application partielle et d'un manque considérable de contrôle à l'occasion des différentes inspections maritimes. Même si cette constatation varie d'un État maritime à un autre, la Tunisie n'y déroge pas. Des lacunes en la matière existent aussi bien au niveau de l'adoption des lois, que de leur application effective ou du contrôle leur étant réservé. Il conviendra d'en déceler les causes et d'essayer de les combler

Le droit international privé français des contrats est très avancé, la richesse de la jurisprudence et la doctrine font une bonne preuve de l’évolution du droit français en la matière. Ses conceptions sont répandues et admises par d’autres États, européens en premier lieu, puis dans le monde entier. Le système de droit français et celui de droit communautaire sont complémentaires l’un et l’autre. Pour cette raison l’étude de droit international privé français ne peut plus être restreinte uniquement dans le cadre de droit international commun. Dés lors le droit international privé communautaire devrait aussifaire l’objet de cette étude. Quant au droit international privé des contrats thaïlandais, il est en cours de développement et a besoin de grande réformation urgent pour la coopération juridique dans l’ASEAN. L’étude comparative en cette matière permettrait donc de trouver la bonne solution et d’apprendre l’application de règles conflictuelles ainsi que d’autres mécanismes du droit international privé pour régler les problèmes dans l’ordre juridique thaï. Donc les questions de la loi applicable et le règlement des différends font l’objet principal de cette étude.