Tau, pour Tubulin Associated Unit, est une protéine appartenant à la famille des protéinesassociées aux microtubules. La fonction la plus connue de cette protéine est celle derégulateur de la dynamique des microtubules, structure du cytosquelette assurant lamorphologie, le fonctionnement et l’intégrité neuronale. A côté de son rôle physiologique ausein des cellules neuronales, Tau joue un rôle déterminant dans un groupe de pathologiesneurodégénératives communément appelées Tauopathies dans lesquelles Tau est retrouvéesous forme agrégée et anormalement modifiée dans les neurones en dégénérescence. Dans lamaladie d’Alzheimer (MA), la Tauopathie la plus fréquente, l’agrégation des protéines Tauanormalement modifiées constitue une lésion histologique : la dégénérescence neurofibrillaire(DNF). L’évolution spatiotemporelle de la DNF est étroitement corrélée aux signes cliniques.Actuellement, les mécanismes qui conduisent à cette agrégation des protéines Tau et à la DNFne sont pas clairement établis.Une dérégulation des modifications post-traductionnelles (MPT) de Tau est l’un desmécanismes proposés pour expliquer l’agrégation de la protéine Tau et de la formation desDNF. Parmi les MPT, la troncation de la protéine Tau jouerait un rôle central dans l’étiologiede la MA. Les analyses des tissus cérébraux de patients atteints de la MA montrent laprésence de plusieurs fragments de troncation de Tau amino- et carboxy-terminaux.L’augmentation de la quantité de certaines de ces espèces tronquées de Tau, qui sontretrouvées dans les agrégats, est étroitement corrélée à la progression de la pathologie Tau et àla sévérité des symptômes. Néanmoins, à exception de quelques sites carboxy-terminaux defragments identifiés, la nature exacte des nombreux fragments de troncation mis en évidencedans le tissu cérébral humain, de même que leur(s) rôle(s) dans le(s) processuspathologique(s) ne sont pas encore établis.C’est dans ce contexte que se place ce travail de thèse dont le premier objectif a consisté àidentifier de nouveaux sites de clivages amino-terminaux de la protéine Tau qui sont, demanière générale, moins caractérisés que les sites carboxy-terminaux. Pour cela, nous avonsmis au point une approche protéomique en utilisant un modèle cellulaire, présentant desfragments de troncation de Tau, pour ensuite appliquer cette approche sur des tissus cérébrauxprovenant d’individus atteints de la maladie d’Alzheimer et d’individus sains. Grâce audéveloppement de cette approche protéomique, nous avons précisément identifié le premieracide aminé de vingt-quatre sites de clivage de la protéine Tau. Comme les extrémités aminoterminalesde ces fragments sont distribuées sur toute la séquence de Tau, chaque clivagepourrait entraîner des conséquences fonctionnelles différentes en fonction de la position dusite. Nous avons donc débuté des analyses fonctionnelles dans des lignées cellulaires encaractérisant les propriétés de quatre fragments de Tau. Nos résultats montrent, de manièresurprenante, que la perte d'une partie du domaine amino-terminal confère une capacitésupérieure à lier et stabiliser les microtubules, en comparaison à la protéine Tau entière,suggérant que le domaine amino-terminal de Tau jouerait un rôle dans la régulation de ladynamique microtubulaire. Des études supplémentaires basées sur nos nouveaux fragments detroncation devraient améliorer nos connaissances sur l'impact de la troncation de Tau sur sabiologie et sur les processus pathologiques de la MA.

Une condamnation pénale définitive ne peut en principe plus être remise en cause. La chose jugée doit en effet être tenue pour vraie. L’adage non bis in idem et les principes de l’autorité et de la force de la chose jugée semblent dès lors interdire de rouvrir le procès pénal. Toutefois, le législateur français prévoit deux procédures distinctes permettant de remettre encause la condamnation prononcée : la révision et le réexamen. Les conditions de mise en oeuvre de ces procédures et leurs spécificités en font des procédures très exceptionnelles. Par la présentation d’éléments nouveaux de fait pour la révision, et de droit pour le réexamen, le requérant peut dans certains cas prétendre à nouvelle étude de son affaire. Cependant cette réouverture ne pourra être décidée que par une juridiction ad hoc et sera de type différent selon le nouveau procès envisagé. De plus, l’issue de ce nouveau procès pourra permettre de maintenir la condamnation en dépit des nouveaux faits présentés ou reconnaître l’innocence du condamné.

Employant des salariés pour exécuter les missions de sécurité et de défense que peuvent leur confier des Etats, des organisations internationales ou des entités non étatiques. Cette forme particulière de production de la sécurité n’est pas entièrement appréhendée par les conventions internationales et les législations internes des Etats. De cela résulte une absence de statut juridique international de ces acteurs qui sont de plus en plus présents dans la gestion des conflits armés et dans les opérations de maintien de l’ordre. Les obligations particulières de leurs clients ne sont pas non plus déterminées. Ce défaut d’encadrement spécifique avéré ne signifie pas qu’il y ait un vide juridique dans ce secteur d’activité. Certaines règles internationales et les droits nationaux peuvent effectivement s’appliquer aux activités des SMSP et aux contractants de ces dernières. Seulement, l’efficacité que devaient avoir de telles normes face à des situations qui n’ont pas été prises en compte lors de leurs adoptions, ne saurait être acquise. D’où un processus de régulation internationale et de règlementation nationale initié depuis quelques années par les Etats mais aussi par les organisations internationales. Les sociétés elles mêmes se sont senties concernées par la production de règles encadrant leurs activités et se sont lancées dans la mise en place de code conduite. L’imperfection guette toutes ces nouvelles règles spécifiques destinées à corriger les lacunes des conventions internationales et des lois internes. Ce qui nécessite la proposition de solutions envisageables dans le but de mieux prendre en compte les intérêts des SMSP et la protection de ceux qui s’exposent aux risques que procurent les prestations privées de sécurité militaire.

Paradigme de la pensée juridique française, la distinction entre les domaines administratif et politique est devenue confuse en raison du renforcement de l’Etat de droit et des approfondissements de la décentralisation. Alors que l’Etat apparaît comme une entité politique avec une dimension administrative, les collectivités territoriales constituent des entités administratives dont la dimension politique n’est pas reconnue par la conception traditionnelle de la décentralisation. Pourtant, en distinguant de façon théorique les organes administratifs des organes politiques, les organes locaux tant exécutifs que délibérants présentent des caractères politiques, sans toutefois pouvoir être assimilées aux institutions politiques étatiques qui elles seules exercent la souveraineté. Succédant à cette délimitation organique, la délimitation matérielle des deux domaines, qui se concentre sur les fonctions juridiques de ces organes, leurs actes et leurs responsabilités, confirme le placement des entités étatique et locales à la frontière entre ces deux domaines. Croissante, la dimension administrative de l’Etat s’oppose à l’irréductibilité du politique. La dimension politique des entités décentralisées, qui s’exprime par un pouvoir décisionnel, ne peut s’affirmer que dans le cadre de l’Etat unitaire. Fondée sur une analyse de la doctrine et de la jurisprudence, la délimitation des frontières juridiques entre les deux domaines permet finalement de cerner les notions d’administration et de politique en droit public.

De l’aire Romaine au moyen âge et jusqu’à notre époque, ceux qui ont servi la France sous les armes se voient attribuer des avantages en nature et en argent. C’est la loi du 31 mars 1919 qui initie cette reconnaissance et forme le droit à réparation contemporain. Qu’elles soient victimes civile de la guerre ou militaires, victimes d’actes de terrorisme, leurs droit est contenu aujourd’hui dans le code des pensions militaires d’invalidité et des victimes de la guerre. Corpus de règles complexe dans sa mise en œuvre, c’est le Ministère de la Défense et des Anciens Combattants qui répare, témoigne la reconnaissance de la nation et assure une solidarité et la conservation de la mémoire à travers l’Office National des Anciens Combattants (ONAC). Pensions militaires d’invalidité, cartes et titres, décorations, emplois réservés et autres avantages de nature fiscale par exemple composent le panel des avantages accordés aux ressortissants du code des pensions. Les associations d’Anciens Combattants participent au conseil d’administration de cet établissement public tant au niveau national que départemental. Les décisions de concession ou de rejet de pension d’invalidité servies au titre du code des pensions tout comme les décisions concernant les soins médicaux gratuits et l’appareillage, sont susceptibles de recours devant le tribunal des pensions militaires en fonction du lieu de résidence du requérant. Ce Tribunal particulier, désormais régional, siège au Tribunal de Grande Instance (TGI). Les arrêts de la Cour régionale des pensions peuvent être déférés devant le Conseil d’Etat.

A la croisée du droit de la commande publique et du droit des activités économiques, cette thèse consiste à étudier l’étendue et l’usage des contrats de la commande publique en tant qu’outils contractuels à l’aube de la libéralisation du secteur ferroviaire. Elle fait également le pari audacieux d’ouvrir la boite noire du choix des outils contractuels tout en renouvelant l’approche théorique du principe de mise en concurrence. Le Code de la commande publique, dans son architecture, prône un raisonnement fondé sur une approche thématique,reprenant la dichotomie entre les marchés publics et les concessions, puis se subdivisant en une organisation par thèmes et séquentielle corrélée aux différentes phases de l’élaboration d’un contrat de la commande publique. A ce titre, au cours de la phase préalable de détermination du besoin, la personne publique va mettreen exergue l’ensemble des solutions dont elle dispose pour répondre à son besoin. Le choix du montage contractuel approprié s’effectue, au cours de cette phase de « mise en concurrence » des solutions disponibles. L’une des premières étapes est de vérifier si le besoin peut être satisfait en interne par le groupe, ses entités ou filiales via des outils tels que les relations internes au secteur public (quasi-régie, entreprise liée, coopération, coentreprise) mais également de vérifier si d’autres structures peuvent apporter leurs concours par le biais de mécanismes de synergies achats (groupement de commandes notamment). Lorsqu’à l’issue decette phase, le recours aux opérateurs économiques du marché s’avère nécessaire, le choix du contrat approprié demeure à effectuer. Ce choix nécessite de confronter l’ensemble des montages et/ou outils contractuels en fonction de différents critères. Ces derniers peuvent concerner des caractéristiques intrinsèques et/ou extrinsèques aux contrats tels que la nature du contrat, les contraintes temporelles et/ou techniques, les risques (juridiques ou autres), ou encore, l’impact de la libéralisation. En définitive, quels sont les rouages des différents mécanismes de mise en concurrence ? Sont-ils interdépendants ? Existe-t-il desmécanismes de résistance et de résilience face à l’accroissement des mises en concurrence ? Existe-t-il un impact sectoriel sur les contrats de la commande publique ?

Comme la France, le Cameroun a hérité du système dit de « budget de moyens» qui met l’accent sur la régularité juridique dans la gestion des finances publiques. Des réformes engagées au cours de la décennie 2000, réorientent leurs systèmes financiers vers la recherche de performance de la dépense publique. En se fondant sur une approche globale des innovations introduites dans le droit public financier des systèmes considérés, ce travail tente de démontrer que la responsabilité des ordonnateurs, certes de nature et d’effectivité variables, ne répond plus uniquement à une logique juridique fondée sur le respect des règles de droit, mais davantage à une logique managériale guidée par la recherche de la performance sur la base d’objectifs établis et de résultats mesurables. Le projet se structure en deux phases. D’une part, la faute sanctionnable, quis’apprécie au regard des obligations qui incombent à l’ordonnateur, est tournée vers la préoccupation de la régularité juridique. D’autre part, cette préoccupation ne prend pas en compte l’exigence de performance, qui est à la base de la loi organique relative aux lois des finances.

Avec l’émergence et l’animation de la démocratie sanitaire en France, les prises en charge médicales des patients doivent être élaborées et mises en oeuvre en conformité avec les données acquises de la science. Ce qui a engendré la production d’un corpus normatif de droit souple de la santé afin de guider les acteurs dans leur pratique professionnelle. Toutefois, face à l’évolution du contentieux en responsabilité médicale, le juge a dû s’appuyer sur ces normes de référence pour asseoir son appréciation souveraine, entrainant ainsi un durcissement du droit souple de la santé. Dès lors, il convient de s’interroger sur les conséquences juridiques qu’a entrainé le durcissement du droit souple de la santé opéré par le juge sur les mécanismes du système de la santé en France. Le droit souple de la santé permet de sécuriser la prise en charge des patients. Pour être légitime, ces recommandations de bonne pratique sont produites sur la base d’expertises médicales. Afin de renforcer l’opposabilité de ces normes souples, un cadrage processuel a été défini. Ce corpus normatif permet donc de disposer instruments fiables et légitimes pour sécuriser la prise en charge des patients. Toutefois, les acteurs du système de santé assistent à un renforcement de la valeur juridique des normes de droit souple, et notamment des recommandations de bonne pratique. Bien qu’un cadrage processuel ait été mis en place pour l’élaboration de ces instruments de référence médicale, le durcissement opéré par le juge entraîne une insécurité juridique. Par conséquent, il est opportun de mettre en alerte les points de faiblesse d’un mécanisme juridique qui permet de guider les pratiques médicales et juridiques sans pour autant contraindre les professionnels du système de santé à exercer un art médical standardisé impraticable.Droit souple / Droit souple de la santé / Haute Autorité de

Les infections virales et bactériennes pulmonaires représentent un problème de santé publique majeur. Les approches thérapeutiques actuelles par antibiotique ont montré leur efficacité mais également leur limite notamment dans des cas de micro-organismes multirésistants ou dans le traitement de patients atteints de pathologies aggravantes. La stimulation de l’immunité innée pourrait représenter une voie thérapeutique complémentaire aux traitements actuels. En effet, l’activation du système immunitaire inné induit la production locale de molécules antimicrobiennes et le recrutement de cellules effectrices qui interviennent dans le contrôle de l’infection.Les « Toll-like receptors » (TLR) sont des senseurs de l’immunité innée. Leur activation entraîne une cascade de signalisation qui module la transcription de gènes de l’immunité comme ceux codant certaines cytokines. TLR5 reconnaît la flagelline, protéine structurale des flagelles bactériens. TLR5 est exprimé à la surface des macrophages, des cellules dendritiques et des cellules épithéliales.Dans la première partie de travail, nous avons évalué la capacité de la flagelline à contrôler la réplication du virus de la grippe A H3N2. Nous avons tout d’abord montré que l’administration intranasale ou systémique de flagelline était capable d’activer des gènes antiviraux au niveau pulmonaire. L’administration de la flagelline conduit à une diminution de la réplication virale chez les souris infectées par le virus de la grippe A H3N2. Cet effet est également observé chez les souris Il22-/- et Ifnar-/- suggérant un mécanisme indépendant de l’interféron de type I et de l’IL-22. Enfin, nous avons également montré que l’association de la flagelline à l’oseltamivir (inhibiteur de neuraminidase) était plus efficace que les traitements administrés séparément.La deuxième partie de ce travail correspond à l’étude clinique ASTRAL qui évalue la capacité des cellules mononucléées sanguines à répondre à différents agonistes de TLR chez des patients atteints de pneumonie franche lobaire aiguë. Cette étude a démarré en octobre 2017 et prévoit d’inclure 38 patients. L’objectif est d’observer la réponse induite par des agonistes de TLR à travers des analyses transcriptionnelles et des dosages de cytokines. Les premiers résultats (analyse chez 7 patients) montrent que les cellules mononucléées sanguines peuvent être activées par des agonistes de TLR dans le contexte de pneumonie.

Du fait de leur présence à la surface de la particule virale, les glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2 du virus HCV jouent un rôle essentiel dans sa morphogenèse ainsi que lors de son entrée dans la cellule hôte. Jusqu’à récemment, les travaux de recherche sur les glycoprotéines d’enveloppe du virus HCV se sont essentiellement focalisés sur E2 car elle est la protéine d’attachement du virus. De plus, elle est la cible majeure des anticorps neutralisants et il a été longtemps postulé qu’elle était la protéine de fusion du virus. Cependant, les récentes publications de la structure de E2 ne mettent pas en évidence la présence d’un peptide de fusion et sa structure ne correspond pas aux critères attendus pour une protéine de fusion, suggérant que la glycoprotéine E1 seule ou en association avec E2 pourrait être responsable de l’étape de fusion. La structure de la région N-terminale de E1 (acides aminés 192 à 270) a récemment été résolue et a mis en évidence la présence d’une épingle à cheveux formée par 2 feuillets beta (β1 et β2) suivie par un segment de 16 acides aminés qui forme une hélice alpha (α1) flanquant 3 feuillets beta antiparallèles (β3, β4 et β5). En plus de la caractérisation de ces structures secondaires de E1, une région qui se situe au milieu de la protéine (approximativement entre les résidus 274 et 292) a été proposée avoir un rôle actif au cours du processus de fusion et elle pourrait correspondre à un peptide de fusion.Nous nous sommes basés sur ces travaux récents pour investiguer le rôle fonctionnel de la glycoprotéine E1 par une approche de mutagenèse dirigée des résidus conservés dans la région N-terminale et dans la région du potentiel peptide de fusion, dans le contexte d’un clone infectieux du HCV. Comme attendu, nos résultats indiquent que ces mutations introduites dans E1 n’ont aucun effet sur la réplication virale. Cependant, vingt-et-un parmi les vingt-huit mutants produits conduisent à une atténuation ou une perte de l’infectiosité virale. D’une manière très intéressante, deux mutants atténués, le T213A et le I262A, se sont montrés moins dépendants au co-récepteur claudine-1. D’autre part, nous avons montré que ces mutants utilisent un autre récepteur de la famille des claudines (claudine-6) pour l’entrée virale, indiquant ainsi un changement de dépendance à son co-récepteur claudine-1. A l’opposé, deux autres mutants, le L286A et le E303A, se sont révélés avoir une plus grande dépendance au co-récepteur claudin-1 pour l’entrée dans les cellules d’hépatome. Au cours de ce travail, nous avons également identifié une mutation intéressante à proximité du potentiel peptide de fusion. Cette mutation, G311A, conduit à la sécrétion de particules virales entières mais non infectieuses, suggérant un défaut d’entrée cellulaire pour ce virus. De façon très surprenante, nous avons également identifié une mutation (D263A) qui conduit à la sécrétion de particules virales dépourvues d’ARN génomique. Une caractérisation plus poussée de ce mutant a de plus révélé une modification dans la co-localisation subcellulaire entre l'ARN viral et la glycoprotéine E1, mettant en évidence pour la première fois un dialogue croisé entre E1 et l'ARN génomique du HCV lors de la morphogenèse du virus.En conclusion, nos observations permettent d’identifier précisément les régions spécifiques de la protéine E1 qui jouent un rôle dans l’assemblage et l’entrée du virus dans la cellule, mettant en évidence le rôle majeur de la glycoprotéine E1 au niveau des différentes étapes du cycle infectieux du HCV.