Schistosoma mansoni est un parasite helminthe responsable de la schistosomiase intestinale, qui affecte 200 millions de personnes dans les zones tropicales et subtropicales, et l’on estime que 600 millions de personnes sont exposées au risque de cette infection. Le cycle de vie du parasite est complexe et il requière, un hôte définitif, l’homme et un hôte intermédiaire, un mollusque d’eau douce appelé Biomphalaria glabrata. C’est chez le mollusque où le parasite se multiplie de forme massive de là l’importance du mollusque dans la transmission du parasite à l’homme. Lors de l’infection le mollusque met en place une réponse cellulaire et humorale très marquées pouvant dans certains cas tuer le parasite. Malgré l’importance du mollusque, les mécanismes moléculaires qui gouvernent ces réponses sont largement inconnus et donc l’étude de l’immunité du mollusque est une priorité en recherche médicale. Nous avons identifié deux orthologues de la cytokine de mammifère MIF (Macrophage Migration Inhibitory Factor ) BgMIF1 et BgMIF2. En utilisant des approches biochimiques et moléculaires en combinaison avec la technique de RNAi in vitro et in vivo nous avons démontré le rôle de BgMIF 1 et BgMIF2 comme régulateurs centrales de l’immunité innée du mollusque. En particulaire BgMIF1 régule l’activation des hémocytes et la réponse d’encapsulation lors de l’infection. D’un autre côté BgMIF2 régule dans la réponse antibactérienne. Nos résultats montrent que chez B. glabrata il y une régulation fine de la réponse immune innée et une capacité pour répondre de façon différente lors d’un challenge immunitaire. De plus une régulation par une cytokine de type vertébré dans un invertébré n’avait jusqu’à présent jamais été décrite. Nos travaux établissent les bases pour mieux comprendre les relations hôte-parasite dans une maladie comme la schistosomiase, et aussi constituent une avancée importante du point de vue de l’évolution de l’immunité innée en général.l

Lorsque les cellules normales évoluent vers un état néoplasique, elles acquièrent de nombreuses caractéristiques. Par exemple, ces cellules exhibent des voies métaboliques anormales et possèdent la capacité d’échapper à la destruction par les cellules de l’immunité, notamment en exploitant des points de contrôles immunitaires ou « immune checkpoints ». La molécule PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) appartient à la famille de protéines immuno-régulatrices B7 et a tout d’abord été décrite comme impliquée dans l’immuno-échappement tumoral suite à son interaction avec PD-1, récepteur exprimé à la surface des lymphocytes T. Associée à un mauvais pronostic, une expression aberrante de PD-L1 est retrouvée dans les hémopathies malignes ainsi que dans de multiples tumeurs solides. De manière intéressante, il a été montré que PD-L1 possède également des fonctions pro-tumorales intrinsèques. En effet, cette protéine joue un rôle dans la prolifération des cellules cancéreuses et leur résistance aux chimiothérapies, sans interagir avec PD-1. Toutefois, les mécanismes moléculaires modulés par PD-L1 et impliqués dans ces fonctions sont encore inconnus. Des voies métaboliques anormales ont été décrites comme pouvant contribuer à la croissance tumorale et la résistance aux thérapies. Ainsi, les objectifs de ma thèse ont été d’explorer le potentiel rôle de la protéine PD-L1 dans le métabolisme des cellules tumorales. En utilisant la méthode d’édition du génome avec les Zinc Finger Nucleases, nous avons invalidé le gène CD274 codant la protéine PD-L1 dans les cellules cancéreuses de sein MDA-MB-231 et investigué les fonctions métaboliques de cette molécule après surexpression dans ces mêmes cellules. Nous avons observé que PD-L1 induit un shift de la phosphorylation oxydative vers la glycolyse, correspondant à l’effet Warburg. Afin de valider cette reprogrammation métabolique, nous avons analysé le profil métabolique de ces cellules et mis en évidence une élévation des niveaux des intermédiaires de la glycolyse tels que le F-6-P, le F-1,6-P, le GAP, le DHAP, le PEP et le pyruvate dans la lignée surexprimant PD-L1, confirmant nos précédents résultats. D’autre part, et en accord avec nos observations quant à une augmentation de la production de ROS (Reactive Oxygen Species), nos données transcriptomiques suggèrent une répression de la voie de réponse au stress oxydatif NRF2 suite à l’expression de PD-L1 et notamment de ses gènes cibles tels que NQO2, GSTM3 et ABCC2. En outre, l’analyse in silico de bases de données de cohortes de patients atteints de cancer du sein a révélé une corrélation entre l’expression du gène PD-L1/CD274 et l’expression des gènes de la voie du stress oxydant (GSTM3 ; CYBB) ou des gènes codant les transporteurs de glucose (SLC2A1/GLUT1 ; SLC2A3/GLUT3), ces données supportant nos résultats obtenus in vitro. Par ailleurs, le glucose étant principalement utilisé par les cellules cancéreuses pour favoriser la biosynthèse de diverses biomolécules nécessaires à la prolifération cellulaire, ces résultats pourraient expliquer la tumorigénicité augmentée dans la lignée surexprimant PD-L1 lors des expériences de xénogreffe de cellules de cancer du sein humain chez des souris Nude. Ainsi, les travaux présentés dans cette thèse mettent en évidence de nouvelles fonctions intrinsèques de PD-L1 promouvant le développement tumoral, suggérant l’utilisation d’agents thérapeutiques inhibant ces mécanismes seraient prometteurs pour le traitement du cancer du sein.

Le S23906-1 est un dérivé diacétate de la benzo-[b]-acronycine. Sélectionné pour son potentiel cytotoxique in vitro et son activité anti-tumorale in vivo, ce composé très prometteur est entré en essai clinique en 2006-2007. Cet agent alkylant présente la particularité d’interagir avec l’azote en position 2 des guanines localisé dans le petit sillon de l’ADN et d’induire ensuite une ouverture locale de la double hélice. La conformation de ce composé est importante pour son activité puisque la présence du groupement réactif acétate en orientation S induit une plus forte déstabilisation de l’ADN par rapport à l’orientation R, ceci en corrélation avec une plus forte cytotoxicité et une meilleure activité anti-tumorale. Cependant le mécanisme moléculaire mis en place, pour conduire à la mort de la cellule tumorale reste peu connu. Afin de mieux comprendre le lien entre la déstabilisation de l’ADN et l’activité cytotoxique du S23906-1, nous avons cherché à déterminer la nature des protéines nucléaires qui reconnaissent spécifiquement cette lésion. Une approche protéomique par chromatographie d’affinité suivie d’une électrophorèse séparative et d’analyse en MALDI-TOF nous a permis d’identifier la GAPDH. Des expériences de retard en gel ont validé l’interaction de la GAPDH à l’adduit S23906-1/ADN simple ou double brin. La recherche d’une éventuelle séquence consensus de fixation à l’ADN de la GAPDH a été entreprise par méthode de CASTing. Si aucun consensus proprement-dit n’est clairement apparu, une prévalence de fixation pour les séquences riches en guanines a été observée. Des études de relation structure/fonction ont montré les adduits formés par les dérivés diacétylés ou benzo-[a]-diacétylés de l’acronycine déstabilisent également l’ADN et que la GAPDH se fixe également de manière efficace à ces adduits. Par comparaison à d’autres composés interagissant au niveau de l’azote 2 des guanines, nous n’avons observé aucune interaction de la GAPDH avec l’adduit ET-743/ADN (l’ET-743 stabilise l’ADN), alors que d’autres auteurs ont mis en évidence une interaction avec l’adduit QAD/ADN, où QAD est un dérivé de la Saframycine A, molécule structurellement proche de l’ET-743. Au niveau cellulaire, un traitement au composé QAD engendre une translocation de la GAPDH du cytoplasme vers le noyau. Nous n'avons pas retrouvé une telle translocation en utilisant le S23906-1. De plus, et contrairement à ce dérivé de la Saframycine A, nos cellules traitées avec un siRNA dirigé contre la GAPDH sont plus résistantes au S23906-1, suggérant un rôle anti-apoptotique de la GAPDH suite au traitement au S23906-1, contrairement à l’effet pro-apoptotique observé avec le dérivé QAD de la Saframycine A. En parallèle, nous nous sommes intéressés à de nouveaux agents cytotoxiques, dont des composés de série benzylamine bis-8-hydroxyquinoline. En utilisant des approches spectrométriques et biochimiques, nous avons montré que le composé principal JLK1486 ne cible pas l'ADN, mais réagit de manière covalente avec des groupements thiol comme celui du glutathion. Cependant, des études cellulaires de déplétion du glutathion endogène ont montré que le glutathion n’était pas la cible du composé JLK1486 mais participait à sa détoxification. Afin d’identifier la ou les cible(s) protéique(s) responsable(s) de l’effet cytotoxique du JLK1486, nous avons mis au point une approche dérivée de l’électrophorèse 2D-DIGE.

Afin de s'adapter à son environnement chimique, l'organisme a développé au cours de l'évolution des systèmes enzymatiques capables de transformer de nombreuses molécules étrangères ou xénobiotiques (médicaments, composés toxiques, carcinogènes...), le plus souvent de nature hydrophobe, en métabolites suffisamment hydrophiles pour être plus facilement excrétés par voie urinaire et/ou biliaire. Certaines de ces enzymes sont également impliquées dans des processus cataboliques ou de biosynthèses de composés endogènes (acides gras, rétinoïdes, stéroïdes, prostaglandines…). Ces enzymes jouent ainsi un rôle fondamental à la fois dans la défense de l'organisme face à son environnement chimique et dans des processus physiologiques essentiels. On comprend dès lors que s'il existe, chez certains individus, des anomalies de séquence ou de structure des gènes codant pour ces enzymes, une partie de la population présentera une susceptibilité particulière à certaines molécules de l'environnement, voire des dysfonctionnements de certaines réactions biologiques indispensables. Les travaux de cette thèse s'inscrivent dans cette démarche. Dans un premier temps, ils ont consisté à évaluer la nature et l'étendue de la variabilité de la séquence nucléotidique de trois gènes codants pour les enzymes CYP4A11, CYP4A22 et la Glycine N-acyltransférase (GLYAT). Dans un deuxième temps, les analyses fonctionnelles des variations de séquence identifiées ont été abordées par des approches in silico et in vitro. Les cytochromes P450 CYP4A11 et CYP4A22, participent à la biotransformation de composés endogènes et sont impliqués plus particulièrement dans la voie d’activation de l’acide arachidonique. Des travaux récents suggèrent que des anomalies génétiques de ces enzymes constituent des facteurs de susceptibilité à l’hypertension artérielle chez l’homme. Nous avons ainsi analysé les variations de séquence du gène CYP4A11 et CYP4A22 dans des échantillons d'ADN provenant de volontaires sains. Au total, 26 polymorphismes ont été identifiés et 5 nouveaux CYP4A* allèles ont été caractérisés pour chaque isoforme CYP4A. Les structures 3D des protéines CYP4A ont été construites et validées pour l’analyse de l’impact des mutations identifiées. Bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour confirmer le lien entre le polymorphisme génétique du CYP4A11 et du CYP4A22 et l’hypertension artérielle, ce travail représente la première description et caractérisation du polymorphisme génétique des isoformes CYP4A dans une population Française. De plus, nous avons mise en évidence une variabilité interethnique de ce polymorphisme génétique dans différentes populations testées. La glycine N-acyltransférase ou GLYAT est une enzyme impliquée dans la détoxication de xénobiotiques contenant un groupement carboxylique par conjugaison d’un résidu de glycine. Sept variations de séquence de la GLYAT ont été identifiées et quatre nouveaux GLYAT* allèles ont été caractérisés. La localisation des certaines mutations dans des structures secondaires très conservées de la protéine suggère un impact sur l’activité catalytique de cette enzyme. Bien que les conséquences cliniques potentielles de ces variations restent encore à étudier, ces résultats seront utiles pour de futures études d’association de ce polymorphisme génétique de la GLYAT avec les altérations de détoxications de xénobiotiques contenant un groupement carboxylique comme l’aspirine, certains pesticides ou le toluène.

Le virus d’Epstein-Barr (EBV) est un herpèsvirus humain qui infecte plus de 90% de la population généralement de façon bénigne et asymptomatique. Cependant, de nombreuses données démontrent que ce virus peut également contribuer à certains processus de cancérisation. En effet, l’EBV est associé à de nombreuses pathologies malignes telles que le lymphome de Burkitt, le lymphome hodgkinien et le carcinome du nasopharynx. Dans la grande majorité de ces cancers associées à ce virus, l’EBV exprime un programme de latence de type II durant lequel la protéine LMP1 est exprimée. Elle est décrite comme l’oncogène majeur de l’EBV car son expression est nécessaire à la survie et à la prolifération des lignées transformées in vitro. Cette protéine membranaire est fonctionnellement apparentée aux membres de la famille des récepteurs du TNF. LMP1 est constitutivement active et son expression conduit à l’activation de voies de signalisation telles que les voies NF-κB, PI3K et des MAPK. L’activation de ces voies de signalisation cellulaire confère à LMP1 des propriétés oncogéniques, cependant, des effets toxiques liés à son expression ont également été décrits. Effectivement, LMP1 est capable d’induire l’apoptose dans différents types cellulaires. Dans ce contexte, nous avons d’abord développé et caractérisé, des variants dérivés de LMP1 constitués de sa partie C-terminale signalisatrice, complète ou partielle, fusionnée à la protéine GFP. Nous montrons que ces variants sont capables de séquestrer les protéines adaptatrices se fixant à LMP1 ou au récepteur TNFR1, et d’inhiber le signal et les phénotypes induits par ces derniers. Ces protéines à effet dominant négatif peuvent ainsi contrecarrer les effets transformants de LMP1 dans des modèles de latence II et III. Ces dominants négatifs peuvent aussi inhiber l’activation du TNFR1 et les phénotypes qui en découlent. Puis, nous avons étudié les propriétés de LMP1 en dehors d’un contexte infectieux et son rôle dans la transformation épithéliale. Nous démontrons que LMP1 induit la mort des cellules épithéliales MDCK mais certaines cellules outrepassent ses effets cytotoxiques générant des lignées qui expriment stablement LMP1 et dans lesquelles cet oncogène viral favorise la survie et exacerbe les phénotypes induits par le facteur de croissance HGF. Le caractère ambivalent de LMP1 pourrait limiter le pouvoir oncogène de l’EBV mais en contrepartie favoriser l’émergence de cellules résistantes à l’apoptose et capables de répondre de façon accrue à des facteurs de croissance. Nos travaux ont permis de mieux comprendre la dualité fonctionnelle de LMP1, d’une part ses effets oncogènes favorisant la survie cellulaire et d’autre part ses propriétés pro-apoptotiques, induites directement ou révélées suite à son inhibition, limitant la tumorigenèse. La caractérisation des mécanismes moléculaires impliquant LMP1 pourrait ainsi participer à la définition de potentielles stratégies thérapeutiques pour le traitement de cancers associés à l’EBV et où LMP1 est exprimée.

Les pathologies cardio-vasculaires (CVD) représentent la principale cause de morbidité et demortalité dans le monde. Le risque de CVD augmente avec l’âge, le tabagisme, le diabète, les dyslipidémies, l’obésité et l’insuffisance rénale. L’incidence et la prévalence des CVD nécessitent le développement de stratégies de prévention et de traitement, et la recherche de nouveaux biomarqueurs. Le récepteur aux produits de glycation avancée (RAGE) est impliqué dans plusieurs pathologies métaboliques ou inflammatoires. L’activation du RAGE par ses multiples ligands, i.e. produits de glycation avancée (AGE), protéines de la famille S100 et amphotérine (HMGB1) induit une cascade pro-inflammatoire. La forme soluble du RAGE (sRAGE) a été proposée comme biomarqueur du risque vasculaire, de la sévérité et du devenir des CVD, particulièrement chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Cependant, les données sont contradictoires et des corrélations positives et négatives sont observées pour une même pathologie. L’importance de l’axe ligand-RAGE dans les processus pathologiques et le large éventail de molécules se liant au RAGE (des protéines proinflammatoires aux auto-anticorps), justifient le présent travail. Au cours du présent travail, dans un premier temps, nous avons d’abord étudié les effets des ligands du RAGE et des auto-anticorps anti-sRAGE récemment décrit, sur la quantification du sRAGE en ELISA. Nous supposons que l’interaction entre le sRAGE et ces molécules pourrait perturber le dosage du sRAGE. Dans un deuxième travail, nous avons évalué les variations du taux de sRAGE et des auto-anticorps anti-sRAGE après chirurgie bariatrique d’une obésité morbide. Les ligands du RAGE (Nε-carboxyméthyllysine, S100A6, S100A12, S100B, HMGB1 et peptide β-amyloïde) se fixent au sRAGE en différents sites et pourraient potentiellement interférer dans sa quantification par l’intermédiaire d’un masquage d’épitope. Nous avons incubé ces ligands, à des concentrations physiologiques et pathologiques, avec du sRAGE recombinant et du sérum pour évaluer leur effet sur le dosage du sRAGE. Des auto-anticorps anti-sRAGE ont été identifiés et purifiés et leur effet sur le dosage de sRAGE a été évalué. La présence des ligands ou d’autoanticorps anti-sRAGE ne modifie pas le dosage du sRAGE recombinant ou sérique. L’obésité favorise les dyslipidémies, les perturbations glycémiques et l’inflammation, conditions au cours desquelles le RAGE pourrait jouer un rôle important. Nous avons étudié les variations des taux sériques du sRAGE et de ses auto-anticorps et leur évolution avec l’amélioration métabolique des sujets obèses après chirurgie bariatrique. Les patients ont été sélectionnés au sein d’une cohorte déjà établie (Patient présentant une obésité morbide et candidat à une chirurgie de bypass gastrique, ABOS, Lille). Les patients présentant des facteurs pouvant modifier les niveaux de sRAGE, tels qu’un traitement par statines, une insuffisance rénale chronique ou une hypertension,ont été exclus. Comparé au groupe contrôle, les taux de sRAGE et d’auto-anticorps étaientsignificativement plus élevés chez les patients obèses avant la chirurgie. Parallèlement à la baisse de l’indice de masse corporelle, les taux de sRAGE et d’anti-sRAGE ont été significativement diminués un an après la chirurgie. La baisse d’anti-sRAGE a été corrélée à l’augmentation des taux de HDL. Nous démontrons que les variations des taux de sRAGE constatées dans la littérature ne sont, à priori, pas dues à l’interaction des ligands du RAGE avec le sRAGE. D’autres hypothèses, comme la régulation de la formation et de la clairance du sRAGE, sont discutées. Nous avons, pour la première fois, démontré la présence d’auto-anticorps anti-sRAGE chez les patients obèses, et la diminution du taux de ces auto-anticorps après une chirurgie de bariatrique. Ces résultats suggèrent que l’obésité pourrait être responsable d’une réaction auto-immune contre le sRAGE.

Le vieillissement est défini par l’accumulation d’événements menant à une perte d’efficacité des fonctions des organes et à une augmentation de la probabilité de mourir avec le temps. Ce processus touche tout le règne animal et bien que sa vitesse varie largement entre les espèces, modifiant grandement la longévité, ses mécanismes sont quant à eux bien conservés. Chez l’humain, l’espérance de vie a continuellement progressé au cours du siècle dernier, s’accompagnant d’une augmentation de personnes atteintes de maladies liées à l’âge et dépendantes, devenant ainsi un problème majeur de société.La glycation est une réaction non-enzymatique menant à une interaction irréversible entre des composés carbonylés, tels que les sucres, avec des nucléophiles, comme la lysine ou l’arginine, produisant des produits de la glycation avancée (AGE). L’accumulation des AGE avec l’âge dans le corps suggère que ce processus est particulièrement impliqué dans le vieillissement. Cependant, le rôle de la consommation d’AGE alimentaires sur le vieillissement est beaucoup moins connu. Leur digestion implique d’importantes modifications structurelles et ceux-ci ne peuvent qu’avoir des effets indirects. Notre équipe a démontré qu’une consommation prolongée d’un régime enrichi en carboxymethyllysine (CML), un des AGE les plus abondants, induisait un vieillissement vasculaire accéléré chez des souris d’âge moyen. Cependant cet effet était complètement dépendant de l’expression du récepteur aux AGE, RAGE.RAGE est un récepteur multiligand et son activation est principalement définie par une réponse pro-inflammatoire auto-alimentée qui a été impliquée dans des maladies liées ou non à l’âge telles que les complications du diabète, des maladies cardiovasculaires, la maladie d’Alzheimer ou différents cancers. Étant donné le lien entre les AGE et RAGE et leur implication dans le vieillissement, nous émettons l’hypothèse que RAGE tient un rôle important dans le vieillissement physiologique et accéléré par les AGE. De plus, notre équipe a également démontré que la CML alimentaire s’accumulait principalement dans les reins chez la souris. Par conséquent, nous cherchons à déterminer si la CML alimentaire accélère également le vieillissement rénal chez les souris et si la suppression de RAGE empêche cet effet et a un impact sur le vieillissement normal.Des souris sauvages (WT) et RAGE-/- de 2 mois ont été nourries pendant 18 mois avec un régime contrôle ou enrichi en CML (200μg CML/gnourriture). La répartition de la CML a été déterminée par immunohistochimie et en HPLC-MS/MS. Le vieillissement du rein a été évalué en mesurant des marqueurs de sa fonction, de ses lésions, d’amylose ainsi que d’inflammation, d’oxydation et de vieillissement. Enfin, nous avons également évalué la fonction motrice chez de vieilles souris (~22 mois) en utilisant des tests de la locomotion.Bien que la CML s’accumulait dans les reins de souris nourries avec le régime enrichi en CML, celui-ci n’avait que peu d’effets sur les paramètres étudiés alors que les souris ne possédant pas RAGE étaient fortement protégées contre les lésions rénales liées au vieillissement, l’amylose sénile rénale et l’inflammation à bas bruit alors que des voies pro-longévité étaient renforcées. Nous montrons ensuite que certaines fonctions motrices des vieilles souris RAGE-/- pourraient être mieux conservées que chez les vieilles souris WT, supposant une sarcopénie moins important chez les souris RAGE-/-.L’impact conséquent de RAGE sur le vieillissement et sur l’inflammation chronique à bas bruit, associé à ses caractéristiques intrinsèques, suggèrent fortement que RAGE est un récepteur de reconnaissance de motifs moléculaires (PRR) et est une preuve de principe que « l’inflammaging » est un moteur important du vieillissement qui reste néanmoins modulable, génétiquement ou pharmacologiquement.

L’angiogenèse ou la mise en place de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants, est indispensable à la croissance tumorale et constitue donc une cible intéressante en thérapie anticancéreuse. Depuis 2004, plusieurs thérapies anti-angiogéniques ciblant les cancers du colon, poumon, sein et rein, ont été développées et sont appliquées en clinique. Le gène VE-statine/egfl7 a été découvert au sein du laboratoire en 2003 et il est majoritairement exprimé par les cellules endothéliales au cours du développement embryonnaire et du remodelage vasculaire. Plusieurs publications ont montré l’implication de la VE-statine dans la formation des vaisseaux. L’expression de la VE-statine par des tumeurs humaines a récemment été décrite, et une forte expression est associée avec un haut grade tumoral, une forte incidence métastatique et un mauvais pronostic dans les hépatocarcinomes, les gliomes et les tumeurs colorectales. L’objectif de ma thèse était de mettre au point les approches et d’étudier les effets de la VE-statine dans la croissance et l’angiogenèse tumorale. Cette analyse permet de mieux comprendre les mécanismes modulant la progression tumorale.

La dialectique entre contrats d’Etat et développement durable existe, malgré une antinomie apparente. Elle s’appuie sur une interaction particulière qui s’est construite depuis l’origine, à travers les contrats d’Etat, instruments conventionnels singuliers et autour des nécessités politiques et économiques de l’époque, avec en toile de fond l’impératif de développement.Face aux évolutions sociales successives et l’absence d’arsenal juridique adapté, les contratsd’Etat se sont développés de façon spécifique entre dépendance, indépendance,interdépendance, hétéronomie et autonomie. En droit international des affaires, c’estprécisément à partir du contrat conçu comme un instrument normatif singulier et à travers sesinteractions avec le contexte extracontractuel au sein duquel il est amené à opérer quel’existence d’un droit du développement durable en matière de contrats d’Etat doit êtrefondée. Cela nécessite une autre vision du droit, sans cesse renouvelée et davantageappropriée aux réalités de notre siècle.

Malgré le tabou de l'argent, la transmission des biens d'une personne répond à une indéniable nécessité familiale, économique et sociologique. La liberté testamentaire grandissante, à peine restreinte par la nécessité de protéger le noyau dur familial, rend surprenante une démarche pourtant bien présente en pratique : l’exhérédation. Celle-ci est la privation, directe ou indirecte et quelle qu’en soit la forme, de l’émolument successoral par la seule volonté du de cujus, sans pouvoir porter atteinte au titre d’héritier. La dichotomie entre titre et émolument permet de révéler la véritable relation successorale entre disposant et successible. A l’absolutisme quasi-absolu de la volonté du de cujus correspond l’effet quasi-plénipotentiaire du titre d’héritier. Si le de cujus peut presque librement disposer des biens composant ou qui auraient dû composer sa succession, l’héritier, bien que ne disposant d’aucun droit à l’héritage, a la faculté d’en perturber le règlement, sous couvert d’en assurer la police et la gestion. Le titre d’héritier, dénué de tout ou partie de l’émolument et distingué de la propriété des biens transmis, doit cependant tout au plus être vu comme un intérêt à agir, non comme un quelconque élément directeur des opérations de liquidation successorale