Comment parler de sexualité à l’École ? Cette question controversée trouve une première réponse officielle en 1973, dans une circulaire du ministère de l’Éducation nationale intitulée « information et éducation sexuelles » : c'est le début de la politique d'éducation à la sexualité en milieu scolaire en France. Depuis, les réponses apportées à cette même question ont évolué et ont fait l'objet d'affrontements entre différents acteurs. Et si la ligne de front est mouvante, celle-ci se structure toujours autour d'un même enjeu : la définition du public et du privé en matière de sexualité. Cette thèse propose de s'intéresser à cette frontière qui structure la politique d’éducation à la sexualité des années 1970 à nos jours, au prisme de trois histoires qui se déroulent des bureaux du ministère jusque dans la salle de classe. La première intrigue est celle d'un « récit de guerre », où des troupes de volontaires se relaient depuis les années 1970 pour définir ce que l’École a le droit de dire ou non aux enfants. La seconde est une incursion au cœur des stratégies élaborées par les institutions étatiques pour rendre légitime le rôle de l’École dans l'éducation à la sexualité. Enfin, le troisième récit s'apparente à une pièce de théâtre parfois comique, parfois tragique, sans rideau rouge et devant le tableau noir de la salle de classe.

Le secteur public subit, avec la fin de l’Etat providence, des changements ayant comme but de rendre la bureaucratie plus efficiente, par l’intermédiaire d’un ensemble d’outils et de méthodes managériaux issus du secteur privé, ainsi que par la participation d’acteurs non-étatiques à la prise des décisions. La performance de l’action publique suppose un double objectif : l’efficacité de l’utilisation des ressources, ainsi que la prise en considération des intérêts de divers participants au processus. Cette problématique s’exprime avec d’autant plus avec acuité au niveau de l’Union Européenne où s’y développe un une gouvernance « multi- niveaux » par excellence, surtout dans les domaines pour lesquels l’Union partage ses compétences avec ses Etats membres, comme c’est le cas de la recherche et l’innovation. Comment assurer donc la performance de la politique de recherche européenne par la méthode ouverte de coordination et le soft law? Est-ce que l’Union dispose des moyens juridiques pour faire de l’Espace Européen de la Recherche un espace pour la libre circulation des connaissances et des chercheurs ? L’auteur répond à ces questions par une analyse des sources juridiques de l’Union Européenne, ainsi que des initiatives managériales dans le domaine de la recherche et de l’innovation, comme, par exemlple, les partenariats public-privé et la création des agences executives de recherche.

En 1668, Louis XIV établit un conseil souverain à Tournai afin de favoriser le retour de la paix au sein des territoires annexés. Promettant originellement de conserver les usages et particularismes locaux, le monarque souhaite progressivement assimiler la cour souveraine, devenue parlement en 1686, au modèle français. L’approche envisagée permettra une réflexion sur l’histoire du ministère public flamand sous le prisme de l’un de ses « hommes », Ladislas de Baralle, procureur général de 1691 à 1714. Si l’exceptionnelle longévité de sa carrière justifie le choix de cette figure marquante, cette étude s’étend au-delà d’un simple projet prosopographique. L’activité du procureur général s’inscrit en effet au coeur d’une période de bouleversements historiques en Flandre. Ladislas de Baralle, représentant du monarque et garant de l’interprétation des textes royaux, n’en reste pas moins un fervent défenseur de la coutume héritée des Pays-Bas qu’il tente d’appliquer dans un souci d’apaisement.

Alors que depuis 2015, en France, la menace terroriste d’inspiration jihadiste s’avère prégnante, protéiforme et durable, sa détection s’impose dorénavant comme un enjeu fondamental pour les services de renseignement soumis à des missionsd’une sensibilité accrue. Le volume important d’ individus détectés et suivis au titre de la radicalisation violente d’inspiration jihadiste, a entraîné un redimensionnement des services de renseignement français depuis ces quatre dernières années. Leur rôle et leur implication s’inscrivent désormais au travers d’une démarche proactive mise en oeuvre par des moyens humains réévalués mais aussi soutenue par des procédés techniques toujours plus élaborés et encadrés par un droit du renseignement récent qui a su s’imbriquer au sein d' un arsenal juridique antiterroriste en plein essor. Si le droit du renseignement est un droit d'exception permettant aux services de renseignement de bénéficier de pouvoirs exorbitants, pour autant, il est strictement encadré et soumis à des contrôles institutionnels et juridictionnels prévus par la loi. La restructuration des services français de renseignement, depuis 2015, afin de s’adapter à ses nouveaux défis, semble avoir atteint le niveau d’efficacité requis pour lutter contre le processus de radicalisation violente d’inspiration jihadiste et ainsiéviter le passage à l’acte. Mise sous la pression constante d’une obligation de résultats, la communauté des services de renseignement français doit, parallèlement, agir sous une contrainte juridique permanente afin d’atteindre ses buts sans pour autant négliger le format des moyens mis en oeuvre.

L’idée centrale de notre paradigme juridique est qu’une peine juste devrait être celle qui régénère les liens sociaux blessés par le crime. Si l’édifice de la justice des hommes a connu de nombreuses transformations, les éclairages historiques et philosophiques demeurent indispensables pour étudier la délicate question du sens de la peine. Les sciences criminelles doivent ainsi prendre en compte les intérêts de la société, de l’auteur de l’infraction ainsi que ceux de la victime. En ce sens, la loi du 15 août 2014 relative à l’individualisation des peines et renforçant l’efficacité des sanctions pénales prévoit, pour la première fois en droit positif, un texte consacré à la justice restaurative. L’objet de celle-ci consiste à permettre de restaurer le lien social rompu par la commission d’une infraction en offrant la possibilité à l’auteur des faits de rencontrer la victime. Réparer le préjudice causé à la victime, réinsérer l’auteur de l’infraction dans la société, rétablir la paix sociale et prévenir la récidive : tels sont les objectifs de la justice restaurative. L’étude particulière de l’article 10-1 du Code de procédure pénale soulève pour autant deux questions essentielles : La justice restaurative est-elle envisageable dans le cadre de toute procédure pénale ? La justice restaurative peut-elle trouver sa place à tous les stades de la procédure ? Pour permettre à la réflexion théorique de se nourrir des réalités concrètes, il convient de s’interroger sur les règles de procédure qui pourraient permettre d’encadrer rigoureusement la justice restaurative afin que, débarrassée de l’image utopique dont elle pourrait être affublée, elle puisse devenir un mécanisme juridique efficace.

Les règles de droit international privé applicables aux obligations alimentaires présentent trois caractéristiques principales. Primo, elles sont de source principalement internationale. Outre quelques règles de droit commun subsistantes, elles proviennent de six conventions de La Haye, d’un règlement européen, d’une convention adoptée sous l’égide des Nations-Unies et de conventions bilatérales et multilatérales. Secundo, elles s’insèrent au sein du mouvement contemporain de spécialisation de la discipline, ce qui implique un démantèlement des grandes catégories juridiques composant le statut personnel. Tertio, au carrefour de plusieurs intérêts, elles sont d’une particulière complexité. L’étude des obligations alimentaires à caractère international nous permet alors dedresser un bilan critique du droit international privé contemporain de la famille produit de manière désorganisée par la Conférence de La Haye et l’Union européenne. Bien évidemment, l’internationalisation des sources a permis des avancées certaines des méthodes du droit international privé. Parallèlement, elle a profondémentmétamorphosé la discipline en l’orientant vers la satisfaction d’intérêts politiques propres aux producteurs de normes au détriment de ses objectifs traditionnels. Prenant acte de ces observations, nous proposons un renouvellement du mode de production normative. L’amélioration des règles critiquables passe forcément par une réorganisation des rôles de l’État, de l’Union européenne et de la Conférence de La Haye dans l’élaboration du droit international privé.

Le bacille de la peste, Yersinia pestis, a une vie parasitaire au cours de laquelle il oscille le plus souvent d’un hôte mammifère à l’autre par l’intermédiaire des puces, et plus rarement par voie aéroportée. Comme tel, Yersinia pestis doit rapidement ressentir et répondre aux variations brutales de son environnement afin se maintenir dans la nature. C’est pourquoi, nous avons étudié le rôle des systèmes de régulation à deux composants dans la peste compte tenu que ces systèmes sont connus pour avoir un rôle clef dans l’adaptation des bactéries aux changements environnementaux. En plus du système PhoP-PhoQ dont l’importance chez le mammifère et la puce a été précédemment révélée, nous avons découvert que quatre systèmes sont requis pour le cycle de la peste. Plus particulièrement, l'un d'entre eux permet une colonisation optimale du tube digestif de la puce alors que les 3 autres systèmes sont impliqués dans la production de biofilm, un processus indispensable à une transmission optimale du bacille par les puces. Nous avons aussi découvert que le système OmpR-EnvZ est l’unique système, en plus du système PhoP-PhoQ, requis pour la production de la peste bubonique, septicémique et pulmonaire. Nos travaux, menés in vitro, ex-vivo et in vivo suggèrent que le rôle du système OmpR-EnvZ serait de protéger la bactérie contre les effecteurs toxiques sécrétés par les polynucléaires neutrophiles dans les tissus et, ceci tout au long du processus infectieux.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative caractérisée par trois symptômes moteurs principaux : la bradykinésie, la rigidité et le tremblement de repos. Son diagnostic définitif repose sur l’identification post-mortem d’une importante mort des neurones dopaminergiques de la substance noire (SN) et la présence de corps de Lewy dans les neurones survivants. Cette maladie progresse lentement et les premiers symptômes moteurs n’apparaissent qu’après la dégénérescence de plus de 50% de la SN. Le diagnostic clinique de MP est donc établi tardivement, réduisant ainsi la fenêtre d’action thérapeutique. De plus, les traitements actuels ne soulagent que temporairement les symptômes moteurs. Les défis de la recherche actuelle pour la MP sont donc : 1) d’anticiper le diagnostic de la MP à un stade où la SN est encore suffisamment intacte pour mettre en place des stratégies neuroprotectrices, et 2) d’améliorer les traitements actuels et/ou développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour stopper la progression de la maladie avant que le phénotype moteur ne soit installé. Le stade clinique de la MP est précédé d’une phase prémotrice durant laquelle les patients présentent souvent des symptômes non moteurs tels que l’anosmie, la dépression ou la constipation. Des travaux récents suggèrent que les lésions caractéristiques de la MP pourraient d’abord apparaître dans le système nerveux périphérique puis progresser lentement jusqu’au cerveau. Ces stades précoces de la MP sont cependant mal connus et leurs caractéristiques méritent d’être étudiées dans des modèles expérimentaux appropriés. Ainsi, des études récentes ont montré que la ghréline, un peptide gastro-intestinal, protège les neurones dopaminergiques de la SN contre la mort dans des modèles in vivo et in vitro de syndrome parkinsonien. De plus, dans un modèle animal de syndrome parkinsonien, la ghréline prévient l’aggravation des symptômes gastro intestinaux par la L-DOPA, traitement médicamenteux principal de la MP. Enfin, des altérations des concentrations plasmatiques de ghréline ont également été observées chez les patients aux stades précoces de la maladie. Dans ce contexte, nous avons émis l’hypothèse que la ghréline pourrait jouer un rôle important aux stades précoces de la maladie et donc être utilisée comme biomarqueur et/ou agent neuroprotecteur dans la MP. Ainsi, l’objectif de ma thèse était d’étudier les rôles de la ghréline aux stades précoces de la MP par des approches in vitro et in vivo.La première étape a consisté à déterminer les effets de la ghréline dans des cultures primaires de cellules mésencéphaliques exposées au pesticide roténone, un inhibiteur du complexe I mitochondrial connu pour son association avec la MP. Contrairement aux données de la littérature, nous montrons un effet délétère en fonction de la dose et du temps sur les cellules exposées à la roténone. Nous ne confirmons donc pas l’effet neuroprotecteur de la ghréline dans nos conditions expérimentales. En parallèle, nous avons étudié le potentiel de la ghréline en tant que biomarqueur dans un modèle murin de syndrome parkinsonien reproduisant les stades précoces de la maladie après exposition orale chronique à de faibles doses de roténone. Nous avons d’abord validé ce modèle et confirmé le développement des altérations non motrices et l’absence de mort neuronale au sein de la SN après 1.5 mois de ce régime. En revanche, nos résultats ne montrent pas de modification des taux plasmatiques de ghréline chez les souris exposées 1.5 mois à la roténone. Cependant, des facteurs tels que l’anxiété pourraient avoir affecté les taux de ghréline. Ces données devront donc être confirmées avec des animaux stratifiés selon leur niveau d’anxiété et/ou de plus longues expositions. En conclusion, nos résultats interrogent le rôle neuroprotecteur de la ghréline dans la MP et posent les bases pour de futures recherches sur l’implication de cette hormone orexigène dans la MP.

Les particules atmosphériques sont responsables de 3,2 millions de morts par an, cette mortalité faisant suite à des cardiopathies, bronchopathies ou encore des cancers. De nombreuses études épidémiologiques et mécanistiques associent l’augmentation de la prévalence des cancers pulmonaires avec l’exposition à la pollution atmosphérique et aux particules fines (PM2.5), d’où leur classification très récente comme cancérogène avéré pour l’homme par le Centre International de Recherche contre le Cancer (CIRC groupe 1). Les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la pathogénicité pulmonaire des polluants atmosphériques restent encore très controversés, ceci étant notamment lié à l’utilisation de modèles de culture cellulaire très éloignées des conditions in vivo. De plus, les PM2.5 présente une complexité physico-chimique (taille, nombre, morphologie et composition chimique) et une grande variabilité temporelle. En effet, ces particules sont constituées de nombreux polluants toxiques organiques, notamment des Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP), ou encore des métaux, et ce à des teneurs parfois importantes. La complexité de leur composition rend les données toxicologiques difficilement interprétables, d’autant plus que la majorité des études toxicologiques publiées jusqu’à récemment ont souvent négligé la détermination de leur caractéristiques physico-chimiques.Mon projet de thèse a pour objectif d’évaluer le rôle des PM2.5, prélevées sur un site urbain (Lille), dans la cancérogenèse pulmonaire et ce, par une approche pluridisciplinaire qui permettra d’établir un lien étroit entre la physico-chimie et la toxicologie de ces particules.La première partie de mon projet est consacrée aux prélèvements des PM2.5, à Lille, au cours de deux saisons contrastées, et à l’évaluation de leurs principales caractéristiques physico-chimiques, à savoir leur granulométrie, leur composition chimique (métaux et HAP) ou encore leur bioaccessibilité dans des milieux de culture cellulaire ou des fluides bronchiques.La seconde partie consiste au développement d’un modèle de cellules épithéliales bronchiques humaines, issues de sujets sains et de patients atteints de Broncho-Pneumopathies Chroniques Obstructives (BPCO), différentiées à l’interface air/liquide, puis exposées de manière réitérée à des concentrations relativement faibles des PM2.5 prélevées à Lille. Ce modèle innovant permet de mieux intégrer un certain nombre de facteurs liés à la préexistence d’un état inflammatoire chronique et d’obtenir un état de différenciation cellulaire le plus proche possible des conditions d’exposition in vivo. Sur ce modèle cellulaire, après exposition, le phénotype inflammatoire, l’état de stress oxydatif ainsi que les modifications génétiques et épigénétiques sont étudiés.Les résultats de ce travail contribueront par une approche pluridisciplinaire à mieux comprendre les mécanismes moléculaires liés à la toxicité voire la cancérogénicité des PM2.5, et à expliquer pourquoi les individus atteints de BPCO sont plus sensibles que les sujets sains à l’exposition à long terme à des niveaux usuels de PM2.5.

Les mutations non sens introduisent un codon stop prématuré dans une phase ouverte de lecture. Ce type de mutation est retrouvé chez environ 11% des patients atteints de maladies génétiques et dans de nombreux cancers. En effet, entre 5 et 40% des mutations affectant des gènes suppresseurs de tumeurs sont des mutations non sens. La conséquence de la présence d’une mutation non sens dans un gène est la dégradation rapide de l’ARN messager correspondant, par l’activation d’un mécanisme de surveillance des ARN appelé NMD (pour nonsense-mediated mRNA decay) conduisant à une absence d’expression du gène mutant. Dans le cas des cancers, l’absence d’expression d’un gène suppresseur de tumeurs tel que TP53, perturbe un ensemble de processus biologiques dont l’apoptose, facilitant ainsi la progression tumorale.En utilisant un système de criblage moyen débit permettant d’identifier des molécules capables de ré-exprimer des gènes porteurs d’une mutation non sens en inhibant le NMD et/ou en activant la translecture, plusieurs molécules ont été identifiées. La translecture est un mécanisme naturel conduisant à l’incorporation d’un acide aminé à la position du codon stop prématuré au cours de la traduction. Parmi les molécules identifiées, je me suis intéressée à un extrait végétal nommé H7 et au composé CNSM1 (pour corrector of nonsense mutation 1) qui permettent une ré-expression très efficace du gène TP53 lorsqu’il est porteur d’une mutation non sens. J’ai caractérisé ces composés en montrant notamment la ré-expression du gène TP53 porteur d’une mutation non sens dans différentes lignées cellulaires issues de différents cancers. J’ai montré également la très faible toxicité de ces molécules, validant leur potentielle utilisation en clinique. Mon étude a aussi permis de montrer que la protéine p53 synthétisée est fonctionnelle puisqu'elle est capable d’induire l’activation transcriptionnelle d’un de ses gènes cibles, le gène TP21.En permettant la ré-expression du gène suppresseur de tumeur mutant, des molécules comme CNSM1 ou H7 restaurent la capacité des cellules à entrer en apoptose et pourraient aussi réduire certaines résistances à la chimiothérapie.De plus, par une approche d’édition du génome, j’ai confirmé le lien existant entre le blocage du cytosquelette et l’inhibition du NMD. J’ai aussi identifié deux protéines impliquées dans le réarrangement du cytosquelette qui pourraient être ciblées pour inhiber le NMD en thérapie et ré-exprimer une protéine tronquée fonctionnelle. L’utilisation de H7 ou de CNMS1 pourrait ainsi être couplée à une inhibition du NMD pour optimiser la correction des mutations non sens. Ces molécules correctrices de mutations non sens représentent de nouvelles approches thérapeutiques ciblées du cancer et des maladies rares liées aux mutations non sens.